合成邻氨基苯乙酮的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111646911A(43)申请公布日2020.09.11(21)申请号202010319311.XC07C205/45(2006.01)(22)申请日2020.04.21(71)申请人广东莱佛士制药技术有限公司地址518122广东省深圳市坪山区坑梓街道金辉路14号深圳市生物医药创新产业园区1号楼8层801(72)发明人习林刚叶伟平费安杰周章涛谢阳银(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人聂稻波(51)Int.Cl.C07C221/00(2006.01)C07C225/22(2006.01)C07C201/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称合成邻氨基苯乙酮的方法(57)摘要本发明公开了一种合成医药中间体邻氨基苯乙酮的方法，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过氧化乙基、还原硝基2步反应，得到该化合物。采用本发明合成方法合成邻氨基苯乙酮，采用新颖的氧化剂和还原剂，收率56％左右，具有工艺安全性高、物料廉价、易于生产放大等特点。CN111646911ACN111646911A权利要求书1/1页1.一种合成邻氨基苯乙酮的方法，其特征在于，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的合成邻氨基苯乙酮的方法，其特征在于，使用强氧化剂进行乙基的氧化得到酮这一中间体，其中所述强氧化剂包括氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述强氧化剂为溴酸钠。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述还原剂为低价硫还原剂，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠中的至少一种。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述还原剂为多硫化钠。6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，采用的溶剂包括乙腈、水、离子液体中的至少一种；优选的，所述溶剂为水；优选的，所述溶剂为水：乙腈=1：1（质量比）的混合物。7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，进一步加入硫酸。8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应温度控制在80-90℃，反应时间为12-20小时；反应时间优选为16小时；优选的，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应完毕后，降温到室温，调节pH=7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色，分液，有机相直接用于下一步反应。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述采用还原剂对硝基进行还原包括：在得到的所述有机相中加入多硫化钠（Na2Sx）和水，在75-85℃反应10-15小时，取样中控；反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品；精馏收集105-110oC/5mbar产品，得到纯品。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述反应时间控制在12小时。2CN111646911A说明书1/4页合成邻氨基苯乙酮的方法技术领域[0001]本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种邻氨基苯乙酮的新合成方法。背景技术[0002]邻氨基苯乙酮是糖尿病药物利格列他的关键中间体，同时是若干重要保温材料的中间体(结构如下所示)，年需求量在数十吨级。[0003][0004]目前这一中间体的合成路线如下所示。[0005][0006]该路线较为简捷，然而在具体的氧化和还原方法上，目前还有一系列的问题。[0007]如中国专利申请公开号CN101774925A等文献报导，氧化步骤使用氧气和含铜、钴等金属催化剂，并需要在120-160℃高温进行反应，反应条件过于苛刻，工艺放大困难，难以产业化。[0008]如OrganicLetters,7(21),4549-4552；等文献报导，氧化步骤使用过氧叔丁醇作为氧化剂，过渡金属作为催化剂。由于过氧叔丁醇安全性差，容易爆炸，同样产业化困难。[0009]如中国专利申请公开号CN103113349A等文献报导，还原步骤主要使用铁粉、锌粉、锡粉等还原剂，在酸性条件下进行还原。这些方法操作简单易行，但因为硝基还原需要消耗至少3当量还原剂，而这些还原剂分子量较大，会产生大量的重金属固体废渣，难以在工艺中进行后处理，且对环境的污染也很大。[0010]如中国专利申请公开号CN104693211A等文献报导，可以采用钯、兰尼镍、铑等催化剂进行氢化或者转移氢化。这些方法原子经济性高，但是钯和铑价格较贵，很难非常廉价地生产这一产品；且兰尼镍比较危险，遇到空气即可自燃，工艺安全风险非常大。[0011