化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111825609A(43)申请公布日2020.10.27(21)申请号201910324939.6(22)申请日2019.04.22(71)申请人北京康辰药业股份有限公司地址101500北京市密云区经济开发区兴盛南路11号(72)发明人孙效华王龙杨红振胡怀忠(74)专利代理机构北京汇思诚业知识产权代理有限公司11444代理人王刚龚敏(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)A61K31/47(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/02(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图6页(54)发明名称化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用(57)摘要本发明涉及制药技术领域，提供了用于治疗蛋白激酶AXL和/或VERFR2相关疾病的化合物6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸的三种晶型：晶型AB、晶型M和晶型F。本发明还提供了用于制备这三种晶型的方法及包含这三种晶型的药物组合物。本发明的晶型AB、晶型M和晶型F均具有良好的化学稳定性，并且本发明的三种晶型的制备方法简单易行，产物收率和纯度高，能够稳定且批量化生产，有利于推广和应用。本发明的晶型AB、晶型M、晶型F在高温、高湿、氧化条件下也较为稳定，有利于储存和运输，有利于工业化生产。此外，本发明的晶型AB、晶型M和晶型F具有较高的生物利用度，符合临床用药要求。CN111825609ACN111825609A权利要求书1/3页1.化合物1的晶型AB，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、10.7±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.5±0.1°、23.8±0.1°、25.1±0.1°处具有衍射峰；进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在4.6±0.1°、6.7±0.1°、9.3±0.1°、9.7±0.1°、10.7±0.1°、11.6±0.1°、13.4±0.1°、13.8±0.1°、15.3±0.1°、16.2±0.1°、17.0±0.1°、17.4±0.1°、18.6±0.1°、19.5±0.1°、20.7±0.1°、21.9±0.1°、22.3±0.1°、22.5±0.1°、23.4±0.1°、23.8±0.1°、24.4±0.1°、25.1±0.1°、26.0±0.1°、26.8±0.1°、27.7±0.1°、29.7±0.1°、32.8±0.1°、33.1±0.1°处具有衍射峰；进一步地，所述晶型AB以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图3所示；进一步地，所述晶型AB的TGA图谱和DSC图谱如图4所示。2.一种制备化合物1的晶型AB的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将化合物1加到醇溶剂中，在75～80℃的温度下加热溶解；(2)在低于-5℃的温度下析出晶体，在-10～-15℃的温度下搅拌以进一步析出晶体；(3)将晶体过滤，干燥，得到晶型AB；优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇或含有乙醇的混合溶剂；优选地，所述含有乙醇的混合溶剂选自四氢呋喃/水/乙醇、四氢呋喃/乙醇、DMF/乙醇。3.化合物1的晶型M，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、23.3±0.1°、26.7±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰；进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在9.5±0.1°、10.2±0.1°、10.6±0.1°、11.4±0.1°、13.2±0.1°、14.3±0.1°、15.2±0.1°、15.7±0.1°、16.4±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.9±0.1°、19.3±0.1°、19.7±0.1°、20.4±0.1°、22.1±0.1°、23.3±0.1°、24.2±0.1°、25.3±0.1°、25.7±0.1°、26.7±0.1°、27.2±0.1°、27.7±0.1°、2CN111825609A权利要求书2/3页28.8±0.1°、29.6±0.1°处具有衍射峰；进一步地，所述晶型M以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图5所示；进一步地，所述晶型M的TGA图谱和DSC图谱如图6所示。