手性香豆素并环丙烷类化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111909164A(43)申请公布日2020.11.10(21)申请号202010998238.3(22)申请日2020.09.21(71)申请人成都大学地址610000四川省成都市外东十陵镇(72)发明人赵建强雷传文袁伟成游勇王振华(74)专利代理机构成都市熠图知识产权代理有限公司51290代理人杨兵(51)Int.Cl.C07D491/107(2006.01)B01J31/02(2006.01)C07B53/00(2006.01)权利要求书1页说明书13页附图3页(54)发明名称手性香豆素并环丙烷类化合物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种手性香豆素并环丙烷类化合物及其制备方法，属于有机化学合成领域，其制备方法为将3‑酰基香豆素（I），3‑卤代氧化吲哚（Ⅱ）和无机碱溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在‑10‑25℃下搅拌反应36‑72h，待反应完毕后，直接分离纯化就以得到产品；本发明通过3‑酰基香豆素和3‑卤代氧化吲哚发生串联[2+1]Michael/烷基化反应，实现了手性多环杂环化合物的构建，该化合物同时具有药效基团香豆素、环丙烷和螺环氧化吲哚亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子；本发明的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、底物普适性好、收率高、立体选择性高等优点。CN111909164ACN111909164A权利要求书1/1页1.手性香豆素并环丙烷类化合物，其特征在于，其具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：上述结构式中，R1基和R3选自单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，卤素或芳基；R2基选自芳基，烷基，酯基；R4基选自烷基或氢。2.权利要求1所述的手性香豆素并环丙烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-酰基香豆素(I)，3-卤代氧化吲哚(Ⅱ)和无机碱溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在-10-25℃下搅拌反应36-72h，待反应完全后，直接分离纯化，得到手性香豆素并环丙烷类产物(Ⅲ)；其中，所述3-酰基香豆素(I)具有如下结构：所述3-卤代氧化吲哚(Ⅱ)具有如下结构：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，磷酸碱中的至少一种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：手性催化剂以金鸡纳碱和手性二胺为母体。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂用量最低为5mol％。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述分离纯化的方法为柱层析。2CN111909164A说明书1/13页手性香豆素并环丙烷类化合物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及手性香豆素并环丙烷类化合物及其制备方法。背景技术[0002]香豆素类衍生物作为含氧的杂环，广泛存在于生活活性分子中，具有多样性的生物活性，如：抗癌、消炎、抗菌、抗结核等。因此，对香豆素结构的修饰，很可能可以改善该类化合物的药理性质，有利于新药发现。而环丙烷并香豆素类化合物，作为一种很重要的香豆素衍生物，也受到了有机化学家和药物家的关注。然而，我们发现，目前合成手性环丙烷并香豆素的方法很少，目前仅有2例报道(Feng,Chem.Sci.,2016,7,2717；Tetrahedron,2020,76,130852)且对映选择性都不高。他们的合成路线如下：[0003][0004]上述的合成方法中，第一种方法是通过3-酰基香豆素和苯基碘叶立德在手性金属复合物催化下反应，得到香豆素并环丙烷类化合物。但该报道中仅有2个香豆素并环丙烷类化合物被合成，且反应的对映选择性分别为80％和76％。第二种方法是通过3-氰基香豆素和2-溴-丙二酸二乙酯在手性相转移催化剂下反应合成香豆素并环丙烷。但该方法只合成了1个手性香豆素并环丙烷，且对映选择性只有41％。[0005]因此，实现高的立体选择的香豆素的环丙烷化反应，构建一系列光学纯度的香豆素并环丙烷类化合物具有非常重要的意义。发明内容[0006]本发明的目的之一，就在于提供一类新型的手性香豆素并环丙烷类化合物，以解决上述问题。[0007]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一类新型的手性香豆素并环丙烷类化合物，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：[0008]3CN111909164A说明书2/13页[0009]上述结构式中，R1基和R3选自单取代基或多取代基，所述取代基选自氢，烷基，烷氧基，卤素或芳基；R2基选自芳基，烷基，酯基；R4基选自