一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112028821A(43)申请公布日2020.12.04(21)申请号202011027284.5(22)申请日2020.09.26(71)申请人安徽金禾实业股份有限公司地址239200安徽省滁州市来安县东大街127号(72)发明人张正颂陈朝晖姚帮本(74)专利代理机构安徽省蚌埠博源专利商标事务所(普通合伙)34113代理人杨晋弘(51)Int.Cl.C07D213/65(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法(57)摘要本发明公开了一种2‑甲基‑3‑甲氧基‑4‑氯吡啶的合成方法，就是使用固体光气替三氯氧磷进行氯化反应，使用有机碱进行催化反应，过程中通过溶剂低温回收副产光气，达到高效反应、减少污染、提高原料利用率等目的。本发明成本降低优势明显，安全方面也得到提升，环保方面优势更为明显，因而采用本发明工艺会提高收率，减少消耗和三废，降低成本，非常适合于工业化生产。CN112028821ACN112028821A权利要求书1/1页1.一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤:步骤1：称量固体光气，使用第一溶剂室温下完全溶解成固体光气含量为5~50%的光气溶液；所述固体光气为二光气氯甲酸三氯甲酯、三光气双三氯甲基碳酸酯中的一种；第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈中的一种；步骤2：将已干燥好的原料2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶B2加入到第二溶剂中形成B2溶液，升温促进溶解，所述干燥的B2含水量低于0.5%，纯度94%以上，用量比为每kg原料B2使用第二溶剂1～10升；第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、DMF和DMAC中的一种；步骤3：向B2溶液中加入催化剂，充分搅拌溶解，用量为每Kg原料B2使用催化剂0.01～0.5升，催化剂为三乙胺、三甲胺、DMF、DMAC、三苯胺、N´,N´-二甲基苯胺和N´,N´-二乙基苯胺中的一种；步骤4：控制温度，向B2溶液中慢慢滴入光气溶液，控制固体光气与原料B2的重量比为0.1～5:1；步骤5：重复步骤3和4；步骤6：光气溶液滴加完毕，保持温度在0～20℃搅拌反应1~24小时；步骤7：保温结束，升温到制定温度30~70℃后，搅拌保温反应2~48小时；步骤8：反应完成后，降温-40~0℃后向反应液中慢慢滴加氨水中和，调节PH值7-8；步骤9：中和完毕，用压滤的方式除去固体杂质，静置，将下层油状物分出，上层水层用萃取剂萃取一次，合并到油状物；萃取剂为非水溶性有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯中的一种，用量为每Kg水层原料使用萃取剂1～10升；步骤10：将油状物减压浓缩，剩余清液为产品2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶B3。2.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤3-7的过程中体系中产生的大量氯化氢和气体光气，经过第三溶剂的多级低温吸收，然后替代步骤1所述的第一溶剂，用于固体光气溶液配制。3.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤3、4和5中添加催化剂和光气溶液是分批次添加，最少分为2个批次，添加时控制溶液温度0~20℃。4.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤6中滴加完毕后搅拌保温反应优选2~8小时。5.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤7中体系升温优选40~55℃，搅拌保温优选8~16小时。6.如权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法，其特征在于:步骤11中蒸去溶剂时间0.1分钟～8小时，温度40℃～60℃；真空度95KPa～101KPa。2CN112028821A说明书1/4页一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法技术领域[0001]本发明属于精细化工制造领域，具体是医药中间体的合成，涉及一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法。背景技术[0002]潘多拉唑可以用来治疗由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，已在国际上得到广泛应用。而2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑两个中间体之一，现有技术中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3），然后再通过双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、乙酰异构化、二次氯化成盐得到。2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成关键中间体，因为当