预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/6
2/6
3/6
4/6
5/6
6/6

在线预览结束,喜欢就下载吧,查找使用更方便

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112110856A(43)申请公布日2020.12.22(21)申请号202011151280.8(22)申请日2020.10.25(71)申请人南京法恩化学有限公司地址210033江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法(57)摘要本发明涉及一种4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法,具体以2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑氰基苯甲酸和乙醛为原料,经关环反应、氯代反应、和水解反应三步高效合成4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺。本发明提供的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的制备方法是一种高收率、低成本、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。CN112110856ACN112110856A权利要求书1/1页1.一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:具体包括以下步骤:(1)在反应瓶中加入甲苯,加入2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛,加毕升温回流反应,得中间体Ⅰ,中控跟踪,反应完毕后,直接进入下一步反应;(2)将氯代试剂滴加到中间体Ⅰ中,升温反应,反应完毕后,将反应液缓慢加到冰水中,用饱和碳酸氢钠调pH=7-8,分液,甲苯相浓缩,降温析晶,过滤,烘干,得中间体Ⅱ;(3)将中间体Ⅱ加入反应瓶中,加入DMSO和碳酸钾,控温5-10℃,滴加双氧水,滴加完毕,恢复室温反应;反应完毕后,将反应液加入到冰水中,过滤,水洗,烘干,得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。2.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(1)中2-氨基-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸和乙醛的摩尔比为1:1-1:1.3。3.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述升温温度为100℃~110℃。4.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述升温温度为90℃~110℃。5.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述氯代试剂为:氯化亚砜、三氯氧磷中的一种。6.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述氯代试剂与中间体Ⅰ的摩尔比为:1.2:1-2:1。7.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述双氧水与中间体Ⅱ的摩尔比为:1.05:1-2:1。8.根据权利要求1所述的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述中间体Ⅱ与碳酸钾的摩尔比为:2:1-3:1。2CN112110856A说明书1/4页一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域,具体涉及一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法。背景技术[0002]仑伐替尼(Lenvatinib,又译为:乐伐替尼),由日本卫材(Eisai)公司研发,是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3,亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK,包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α(PDGFRα),KIT及RET。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月,仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准,也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。[0003]4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为乐伐替尼的关键中间体,目前合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺常规的合成路线已公布,例如:CN107629001A,CN109734661A,EP3293177A1,WO2019092625A1等,主要合成路线有A、B两条路线,如下:(1)A路线如下:该方法存在步骤长,收率低,三废多等问题。[0004](1)B合成路线如下:3CN112110856A说明书2/4页该方法第二步反应需要高温,存在安全隐患且反应有焦油产生,第二步产品收率低,质量差;另外该反应存在步骤长,三废多,产品质量差等问题。发明内容[0005]针对上述问题,本发明公开了一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法,具