一种缬更昔洛韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112159407A(43)申请公布日2021.01.01(21)申请号202011067622.8(22)申请日2020.10.06(71)申请人湖北益泰药业股份有限公司地址431700湖北省天门市市郊丰城垸(72)发明人付均元黄琳军张兵红(74)专利代理机构武汉蓝宝石专利代理事务所(特殊普通合伙)42242代理人方菲(51)Int.Cl.C07D473/18(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称一种缬更昔洛韦的制备方法(57)摘要本发明公开了一种缬更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：S1.以更昔洛韦为原料制备单氧更昔洛韦；S2.将步骤S1制备的单氧更昔洛韦加保护基并与4‑二甲氨基吡啶反应，制得单氧CBZ缬更昔洛韦；S3.将步骤S2制得的单氧CBZ缬更昔洛韦在氢溴酸的甲醇溶液中脱保护基，反应液用盐酸酸化处理，而后浓缩结晶，最后经重结晶制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品；S4.将步骤S3制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解，而后降温结晶，制得最终的缬更昔洛韦。本发明能够通过工艺步骤的改进，降低生产成本，而且能在不增加工艺难度、不会大幅影响收率的情况下提高最终产物的非对映异构体比例，制备出非对映异构体比率指标更佳的缬更昔洛韦。CN112159407ACN112159407A权利要求书1/2页1.一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1.中间体制备：以更昔洛韦为原料制备单氧更昔洛韦；S2.单氧CBZ缬更昔洛韦的制备：将步骤S1制备的单氧更昔洛韦与N-苄氧羰基缬氨酸和4-二甲氨基吡啶反应，纯化、结晶制得单氧CBZ缬更昔洛韦；S3.缬更昔洛韦盐酸盐的制备：将步骤S2制得的单氧CBZ缬更昔洛韦在氢溴酸的甲醇溶液中脱保护基反应，反应液用盐酸酸化处理，而后浓缩结晶，最后经重结晶制得缬更昔洛韦盐酸盐粗品；S4.缬更昔洛韦的制备：将步骤S3制得的缬更昔洛韦盐酸盐粗品加异丙醇和水混合溶解，而后降温结晶，制得最终的缬更昔洛韦。2.根据权利要求1所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括以下步骤：1)、更昔洛韦与原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反应，HPLC检测更昔洛韦含量低于1％后，对反应液抽滤，得到固体湿品；2)、将步骤1)得到的固体湿品在二甲基亚砜中升温溶解，而后加入甲醇降温结晶，滤出结晶产物烘干后制得单氧更昔洛韦。3.根据权利要求2所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，按每100克更昔洛韦计，需要400～600毫升的二甲基甲酰胺溶剂，添加60～80毫升的原乙酸三甲酯；所述步骤2)中，按每100克更昔洛韦计，需要二甲基亚砜130～155毫升，需要添加甲醇100毫升以上。4.根据权利要求3所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述催化反应的反应过程为室温下搅拌1小时，升温至55℃～60℃反应3～5小时。5.根据权利要求1所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括以下步骤：1、将单氧更昔洛韦和N-苄氧羰基缬氨酸加入到二甲基甲酰胺中搅拌溶解，冷却至0～-5℃，而后加入4-二甲氨基吡啶搅拌，得到反应液；2、将二环己基碳二亚胺加入到二甲基甲酰胺中溶解，降温至0～-5℃，而后滴加至步骤1的反应液中，滴加完毕后将反应液升温至0～5℃，搅拌反应，直至HPLC检测单氧更昔洛韦含量低于0.5％后，过滤，得到滤液；3、将步骤2的滤液真空蒸干，残留物加甲醇溶解，而后加庚烷结晶，最后抽滤、干燥，得到固体产物；4、将步骤3制得的固体产物加入到甲醇和水以9:1的体积比混合而成的混合溶液中，升温回流溶解，而后降温结晶，最后抽滤、干燥，得到单氧CBZ缬更昔洛韦。6.根据权利要求5所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，按每100克单氧更昔洛韦计，需添加N-苄氧羰基缬氨酸120～140克、需二甲基甲酰胺700～800毫升，需加入4-二甲氨基吡啶5～8g；所述步骤2中，按每100克单氧更昔洛韦计，需要二环己基碳二亚胺130～170g，需二甲基甲酰胺溶剂400～500毫升；所述步骤3中，按每100克单氧更昔洛韦计，需甲醇600～700毫升，需庚烷300～350毫升；所述步骤4中，按每100克单氧更昔洛韦计，需混合溶液600～700毫升。7.根据权利要求1所述的一种缬更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤S3具体包2CN112159407A权利要求书2/2页括以下步骤：①、将溴氢酸甲醇溶液和甲醇混合，加入单氧CBZ缬更昔洛韦，搅拌降温至-5℃，加水，而后缓慢升温至0～5℃，搅拌反应，最后升温室温搅拌，直至HPLC检测单氧CBZ缬更昔洛韦消失；②、向步骤①的最终反应液中加入活性炭，搅