一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115286632A(43)申请公布日2022.11.04(21)申请号202211128373.8(22)申请日2022.09.16(71)申请人河北医科大学地址050000河北省石家庄市长安区中山东路361号申请人河北化工医药职业技术学院河北仁合益康药业有限公司(72)发明人张恺薛娜张玉辉华园陈兴贺李林闫弘毅孙飞(74)专利代理机构石家庄德皓专利代理事务所(普通合伙)13129专利代理师刘磊娜(51)Int.Cl.C07D473/18(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺(57)摘要本发明涉及一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其以更昔洛韦为原料，与原乙酸三甲酯在对甲苯磺酸存在下反应得到单乙酰更昔洛韦，然后在DMSO中与Cbz‑L‑缬氨酸反应，经盐酸处理，氨水调pH至1.5，得到Cbz‑L‑缬更昔洛韦，进一步经过氢化和后处理制备得到，该方法抑制了副产物的产生和实现了杂质的去除，保证了产物的纯度，提高了反应的产率，总收率可达到60%以上。CN115286632ACN115286632A权利要求书1/2页1.一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：S1：将更昔洛韦、对甲苯磺酸、原乙酸三甲酯、DMSO于常温下搅拌，反应2~4h后加入纯化水，常温搅拌0.25~0.5h，向反应液中加入乙醇，析出白色固体，过滤，干燥得到单乙酰更昔洛韦；S2：将单乙酰更昔洛韦加入到DMSO中，先升温至60~70℃，搅拌0.5~1h，再降温至20~30℃，加入Cbz‑L‑缬氨酸、DMAP，搅拌0.25~0.5h，加入DCC，搅拌3~6h，反应完成后加入二氯甲烷和纯化水，搅拌0.5h，过滤保留有机相，减压蒸干，加入甲醇和稀盐酸，于20~30℃，搅拌反应8~10h，然后加入二氯甲烷萃取，分离留取水相，用氨水调pH至1.5~3，搅拌，过滤得到Cbz‑L‑缬更昔洛韦；S3：将Cbz‑L‑缬更昔洛韦溶于甲醇中，用盐酸调pH小于5，加入10%钯碳，氮气置换后，通入氢气，25~35℃反应6~12h，过滤，滤液中加入TulsionCH‑97树脂，20~30℃搅拌2.5h~3h，过滤，滤液减压浓缩至干，经后处理得到盐酸缬更昔洛韦。2.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中更昔洛韦与对甲苯磺酸和原乙酸三甲酯的质量比为50:1~10:40~60，所述更昔洛韦与DMSO的质量体积比为50g：150400mL。~3.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中纯水的加入量为更昔洛韦质量的0.15~0.25倍，乙醇的加入量为二甲基亚砜的1~1.5倍。4.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中单乙酰更昔洛韦、Cbz‑L‑缬氨酸、DMAP和DCC的质量比为45:40~80:1~10:40~100，所述单乙酰更昔洛韦与DMSO的质量体积比为45g:130~450mL。5.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中单乙酰更昔洛韦、Cbz‑L‑缬氨酸、DMAP和DCC的质量比为45:45~55:2~5:40~55，所述单乙酰更昔洛韦与DMSO的质量体积比为45g:200~300mL。6.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S2中稀盐酸的加入量为单乙酰更昔洛韦质量的5~8倍，浓度为4mol/L，所述甲醇与稀盐酸的体积比为1~1.5:1。7.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S3中10%钯碳和所述Cbz‑L‑缬更昔洛韦：的质量比为1:5~20，所述TulsionCH‑97树脂和所述Cbz‑L‑缬更昔洛韦的质量比为0.5~5。8.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述步骤S3中10%钯碳和所述Cbz‑L‑缬更昔洛韦的质量比为1:8~15，所述TulsionCH‑97树脂和所述Cbz‑L‑缬更昔洛韦的质量比为0.8~2:1。9.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述S3中后处理步骤为：加入相当于浓缩物质量1~2倍量的纯化水，控温40~50℃，加入相当于纯水体积7~9倍量的异丙醇，降温至20~30℃，保温反应1h，继续加入相当于纯水体积8~16倍量的异丙醇，降温至0~10℃，搅拌1.5~2h，过滤，用异丙醇洗涤滤饼，干燥即得。10.根据权利要求1所述的一种盐酸缬更昔洛韦的制备工艺，其特征在于，所述S3中后处理步骤为：加入相当于浓缩物质量1.5倍量的纯化水，控温40~50℃，加入相当于纯水体积8倍量的异丙醇，