一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112209931A(43)申请公布日2021.01.12(21)申请号201910622655.5(22)申请日2019.07.10(71)申请人浙江昌海制药有限公司地址312366浙江省绍兴市滨海新城致远中大道188号(72)发明人沈大冬盛力吴旭锋(74)专利代理机构北京乾诚五洲知识产权代理有限责任公司11042代理人付晓青李广文(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法(57)摘要本发明提供了一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc‑西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。本发明的工艺方法的优点是可避免反应及后处理过程中西格列汀iv的降解，从而有效提高西格列汀iv的收率和质量。CN112209931ACN112209931A权利要求书1/1页1.一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法，其特征在于，所述工艺方法包括：将如式iii所示的Boc-西格列汀与溶剂酯、酸混合在0～50℃下进行水解反应，反应完毕后，用酸碱中和，分去水层，以得到含有如式iv所示的西格列汀的有机层。2.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述溶剂酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。3.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种。4.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～30℃。5.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述水解反应的时间为0.3～16.0h。6.如权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，所述酸碱中和的pH为6.0～10.0。7.如权利要求1～6任一所述的工艺方法，其特征在于，还包括所述含有如式iv所示的西格列汀的有机层，经减压回收溶剂后，加入结晶溶剂进行打浆结晶，过滤，再用结晶溶剂进行洗涤滤饼，真空干燥，以得到如式iv所示的西格列汀。8.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述结晶溶剂为甲苯、异丙醚。9.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述减压回收溶剂的温度为30℃，所述减压回收溶剂的真空度≥0.08MPa。10.如权利要求7所述的工艺方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为65℃，所述真空干燥的时间为12～18h。2CN112209931A说明书1/7页一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法技术领域[0001]本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。技术背景[0002]磷酸西格列汀(SitagliptinPhosphate)，结构式如式v，化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物，为美国默沙东公司研发，全球第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。[0003][0004]磷酸西格列汀式v是由式iv所示的中间体西格列汀成盐而制得的。中间体西格列汀iv一般以Boc-丁酸i与吡嗪盐酸盐ii在催化剂的存在下通过缩合反应形成Boc-西格列汀iii，再由Boc-西格列汀iii脱保护而制得，合成路线如反应式I所示：[0005][0006]其中Boc-西格列汀iii水解为西格列汀iv这一步，基本的操作是将Boc-西格列汀iii加入反应溶剂(如甲醇、异丙醇)中，再加入盐酸进行水解反应，反应完后回收溶剂，调节3CN112209931A说明书2/7页pH并加入萃取溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)与水进行萃取分层，将有机相减压浓缩至干后加入结晶溶剂(如甲苯、异丙醚)打浆结晶，过滤干燥得西格列汀iv。[0007]经查询，国内外专利、文献报道主要使用甲醇[WO2010078440A1、US2013281695A1、KR20160146124A]、异丙醇[WO2013114173A1、WO2014023930A1]、乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂[EP2736909B1]、水[WO2012035549A2]作为该步水解反应的溶剂。这些方法的问题是：使用甲醇、异丙醇等与水互溶的试剂作溶剂时，水解反应完后需将甲醇、异丙醇减压回收，在这一过程中西格列汀的酰胺键不可避免地降解形成杂质A和杂质B，如反应式II所示，使得反应收率降低，并增加了质量控制的难度，这一现象在放大生产中尤为明显；使用乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合溶剂作反应溶剂时，有机相与酸分层，反应效率低，水解反应时间较长，西格列汀长