一种降血糖穿心莲内酯衍生物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112279827A(43)申请公布日2021.01.29(21)申请号202011173762.3(22)申请日2020.10.28(71)申请人谢天龙地址330100江西省南昌市新建县溪霞镇白果村谢家自然村5号附1号(72)发明人谢天龙(51)Int.Cl.C07D307/66(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种降血糖穿心莲内酯衍生物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种降血糖穿心莲内酯衍生物及其制备方法，包括：有机溶剂中加入穿心莲内酯，经过羟基活化、胺化、酰基等反应，得到含有酰胺基的穿心莲内酯衍生物；本发明提供的制备方法简单、原料易得、收率高、操作条件温和，不经过官能团保护、脱保护步骤，就可制备出穿心莲内酯衍生物；本发明制备的穿心莲内酯衍生物能够显著降低糖尿病小鼠的血糖和血脂，在研究开发具有降血糖、降血脂功能药物方面具有很好的前景和意义。CN112279827ACN112279827A权利要求书1/1页1.一种降血糖穿心莲内酯衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：其中，R为C1～6烷基或芳香基。2.根据权利要求1所述降血糖穿心莲内酯衍生物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将穿心莲内酯溶解于缚酸剂与溶剂A的混合液中，在温度-20～0℃下，缓慢加入试剂B，搅拌至室温，反应停止，调节溶液PH值为6～8，过滤，在滤液中加入溶剂C与甲胺，控制反应温度为0～5℃、回流，反应液中加入乙酰氯，反应停止，脱色、过滤，减压浓缩，真空干燥得产品；所述缚酸剂为三乙胺、乙二胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、哌啶或4-二甲氨基吡啶；所述溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、1，4-二氧六环、正戊烷或正己烷；所述试剂B为甲烷磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；所述穿心莲内酯与试剂B的投料摩尔比为1:2.0～10.0；所述溶剂C为四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙腈或丙酮；所述胺化合物为甲胺、乙二胺、苯胺、三乙醇胺或二异丙胺。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将穿心莲内酯溶解于三乙胺与二氯甲烷混合液中，在温度-20～0℃下，缓慢加入甲烷磺酰氯，搅拌至室温，反应停止，调节溶液PH值为6～8，过滤，在滤液中加入四氢呋喃与甲胺，控制反应温度为0～5℃、回流，反应液中加入乙酰氯，反应停止，脱色、过滤，滤液减压浓缩，真空干燥得产品。2CN112279827A说明书1/4页一种降血糖穿心莲内酯衍生物及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种降血糖穿心莲内酯衍生物及其制备方法。背景技术[0002]糖尿病是一种由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。临床上常用的治疗糖尿病的药物主要为：磺酰脲类(格列美脲、格列本脲、格列喹酮等)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、苯乙双胍等)、ɑ-葡萄糖苷敏抑制(阿卡波糖、米格列醇等)等。从目前的临床所用或即将应用的降糖药物来看，上述药物是安全的，但该类西药在人体内的副作用也不可避免，如磺酰脲类会使患者出现低血糖、肝功衰竭等症状；双胍类药可能会发生过敏性皮疹、胃肠道反应，口苦等不良反应；个别情况下，阿卡波糖可影响地高辛的生物利用度；同时在用药方面还存在一定的局限性，如上述西药不能用于肝功能损伤的患者。对于糖尿病的治疗，传统的西药在改善胰腺β细胞衰竭和胰岛素抵抗已经受到了限制。[0003]近年来的研究已经表明，一些天然产物提取物及其衍生具有降血糖作用，该提取物除了具备西药的降血糖作用外，还能够减缓胰腺β细胞衰竭速度，同时还能改善血流动力学，减少糖尿病并发症的发生。[0004]穿心莲内酯在印度和马来西亚被广泛用于治疗糖尿病，人们对此也展开了大量研究和探讨。专利CN101125850B保护了穿心莲内酯及其衍生物在降血糖方面的用途；杨苹等[2009,2(64),中国药理通讯]研究发现穿心莲内酯对糖尿病模型大鼠具有抑制胰岛细胞凋亡，降低血糖作用；李珍珠等[2014,11(3),中国药学]也报道了穿心莲内酯衍生物能显著降低Ⅱ型糖尿病大鼠FBG水平，其降糖作用及对胰岛形态的保护比穿心莲内酯(Andro)更好。但是上述研究都是以硫辛酸(LA)取代的穿心莲内酯衍生物为基础，虽然硫辛酸(LA)可以治疗糖尿病及其并发症，但是硫辛酸(LA)在人体内会转化为还原形式脱氢硫辛酸(DHLA)，使硫辛酸-穿心莲内酯衍生物的稳定性下降；与硫辛酸相比，还原形式脱氢硫辛酸虽具有更强的氧化性，但是降血糖的作用很弱，最终导致该类穿心莲内酯衍生物的降血糖性能下降。发明