一种二丙酸倍他米松的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112851734A(43)申请公布日2021.05.28(21)申请号201911182667.7(22)申请日2019.11.27(71)申请人重庆华邦胜凯制药有限公司地址401520重庆市合川区南津街街道办事处荣军路666号(72)发明人何志红何超陈頔(74)专利代理机构北京元本知识产权代理事务所(普通合伙)11308代理人黎昌莉(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图3页(54)发明名称一种二丙酸倍他米松的制备方法(57)摘要本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二丙酸倍他米松的制备方法。所述方法为以倍他米松‑17‑丙酸酯为原料和丙酸酐为原料，在4‑二甲氨基吡啶做催化剂的条件下，反应生成二丙酸倍他米松，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到高纯度的二丙酸倍他米松。本发明的制备工艺简单，反应温度适中，无超低温或高温反应；制备中所用溶剂或试剂便宜易得，加料方便，运输储存简单；反应催化剂用量少，收率高，产生的废液少，对环境友好，适合商业化生产。CN112851734ACN112851734A权利要求书1/1页1.一种二丙酸倍他米松的制备方法，其特征在于，所述方法为以式Ⅱ所示的化合物为原料和丙酸酐为原料，在4-二甲氨基吡啶做催化剂的条件下，反应生成式Ⅰ所示的化合物，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到二丙酸倍他米松，反应式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体为如下步骤：1)反应：氮气保护下，将二氯甲烷加入反应釜中搅拌，加入式Ⅱ所示的化合物、催化剂4-二甲氨基吡啶，降温，加入丙酸酐与二氯甲烷的溶液反应；2)干燥浓缩：反应后加水淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，浓缩后加入正己烷，继续浓缩至断流，再加入正己烷，浓缩至断流；3)精制：加入二氯甲烷、无水乙醇后，加热溶解，滴加正己烷，降温析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼真空干燥得所述二丙酸倍他米松。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)反应的温度为-10～25℃。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应时间为3～5小时。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)浓缩的温度为40℃～50℃，减压的真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)无水乙醇与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的质量比为0.1％～20％。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)二氯甲烷与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～5。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)正己烷与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～20。9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)降温析晶的温度为0～5℃，滤饼真空干燥的温度为45℃～55℃，真空度-0.08MPa～-0.10Mpa。10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对得到的二丙酸倍他米松进行HPLC测定纯度，柱温20℃，流速0.2ml/min，以乙腈水溶液作为流动相，采用等度洗脱。2CN112851734A说明书1/6页一种二丙酸倍他米松的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二丙酸倍他米松的制备方法。背景技术[0002]二丙酸倍他米松(BetamethasoneDipropionate)又名倍他米松双丙酸酯，化学名为16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯，是糖皮质激素类药物倍他米松的前药。临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症。二丙酸倍他米松的结构式如式Ⅰ所示：[0003][0004]二丙酸倍他米松传统的合成方法，用倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应得到倍他米松-17,21-原丙酸环酯，然后21位选择性水解得到倍他米松17-丙酸酯，最后21位羟基进行丙酰化得到目标物。[0005]传统的合成方法中，因倍他米松17-丙酸酯在大多数溶剂中难溶的特性，第二步常采用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、吡啶或三氯甲烷等溶剂，用大量的吡啶或三乙胺做催化剂反应，所用溶剂或试剂毒性较大。(张宇松；金炜华；汪卫军；二丙酸倍他米松的合成研究[J]；中国现代应用药学；2011年07期)采用2-甲基四氢呋喃做溶剂，用大量的三乙胺做催化剂。反应后产生大量的废液，对环境污染严重，无法适应目前的环保要求，且2-甲基四氢呋喃价格昂贵。用乙酸乙酯/石油醚精制除杂效果较差，收率低，不适合商业化生产。因此，本发明提出了一种简化的合成方法，并克服了环境污染问题和成本问题。发明内容[0006]有鉴