一种倍他米松醋酸酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114907431A(43)申请公布日2022.08.16(21)申请号202210398061.2(22)申请日2022.04.12(71)申请人山东省药学科学院地址250101山东省济南市高新区新泺大街989号申请人山东海佑福瑞达制药有限公司(72)发明人赵思太马新成王长斌张宗磊张宁邓玉晓孔祥雨张彬李新志张云任业明刘文涛高振华李祥朱希魏乐坤王洪臣段崇刚(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种倍他米松醋酸酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种倍他米松醋酸酯的制备方法，具体包括，以DMSO为溶剂，倍他米松与醋酸酐经醋酸钠催化反应成酯，反应结束后，将反应液水析，得到倍他米松醋酸酯。本发明成本低、收率高、不产生含氮废水，绿色环保，适合工业化生产要求。CN114907431ACN114907431A权利要求书1/1页1.一种倍他米松醋酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将DMSO、倍他米松、醋酸钠加入反应瓶中，搅拌升温反应；2)加入醋酸酐，继续搅拌1～2h，HPLC检测倍他米松残留0.1％以下；3)搅拌下将料液转入冰水中，控温5～15℃，搅拌1～2h，抽滤，水洗，得倍他米松醋酸酯。2.根据权利要求1所述的一种倍他米松醋酸酯的制备方法，其特征在于，倍他米松与DMSO的质量体积比为1:3～1:8。3.根据权利要求1所述的一种倍他米松醋酸酯的制备方法，其特征在于，倍他米松与醋酸钠的质量比为1:0:05～1:0.2。4.根据权利要求1所述的一种倍他米松醋酸酯的制备方法，其特征在于，倍他米松与醋酸酐的质量比为1:0.3～1:1。5.根据权利要求1所述的一种倍他米松醋酸酯的制备方法，其特征在于，应温度为30～60℃。2CN114907431A说明书1/2页一种倍他米松醋酸酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及倍他米松醋酸酯的合成工艺方法。背景技术[0002]倍他米松醋酸酯(Betamethasone21‑acetate)，化学名16β‑甲基‑11β,17α，21‑三羟基‑9α‑氟‑孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯，是糖皮质激素倍他米松的21位醋酸酯，是地塞米松醋酸酯的16位差向异构体。倍他米松醋酸酯为固醇类药物，可用于治疗多种风湿免疫性疾病，其药效同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氢化可的松强，副作用少。现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等。[0003][0004]倍他米松醋酸酯的合成工艺大致如下：[0005]1、传统工艺(见《全国原料药工艺汇编》1980年)采用吡啶作为溶剂兼催化剂，倍他米松与醋酸酐进行21位酯化反应，此方法缺点是吡啶价格高、毒性大、严重污染环境。[0006]2、文献(SyntheticCommunications，2006，36：865‑874)报道了一种制备倍他米松醋酸酯的方法，17α‑羟基‑9,11β‑环氧‑16β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮经21位碘代，随后经醋酸钾置换得到倍他米松醋酸酯。碘单质成本高，中间体二碘代物必须避光充氮气保存，不能长期放置，否则容易分解，同时单质碘对设备的腐蚀和存储及运输等问题限制了其在工业化生产中的使用。[0007]3、专利CN1603333采用C3～C5的脂肪酮作溶剂，加入醋酸盐催化，由氢化可的松、醋酸、醋酸酐合成制备醋酸氢化可的松。虽用脂肪酮代替了吡啶，但工艺合成较复杂，所得产品收率较低，质量较差；溶剂用量大、成本高、无法回收等，不适用大生产。[0008]4、专利CN101781349采用偶极非质子作溶剂，加入有机胺作催化剂(如三乙胺等)制备醋酸氢化可的松。虽该方法也能代替吡啶，但有机胺含氨氮太高，后续废水处理成本较高，且收率较低，不适用工业化生产。[0009]5、专利CN104710494采用偶极非质子溶剂(如DMF)进行乙酰化反应，该溶剂经过反应后进入废水中，产生大量的含氮废水，不利于绿色环保。发明内容[0010]本发明旨在针对现有技术的不足，提供了一种较好的倍他米松醋酸酯制备方法，3CN114907431A说明书2/2页本发明技术方案主要包括以下步骤：[0011]1、将DMSO、倍他米松、醋酸钠加入反应瓶中，搅拌升温反应。[0012]2、加入醋酸酐，继续搅拌1～2h，HPLC检测倍他米松残留0.1％以下。[0013]3、搅拌下将料液转入冰水中，控温5～15℃，搅拌1～2h，抽滤，水洗，得倍他米松醋酸酯。[0014]所述的倍他米松醋酸酯的制备方法中，倍他米松与DMSO的质量体积比为1:3～1:8，优选1:4～1:5；倍他米松与醋酸