一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112358413A(43)申请公布日2021.02.12(21)申请号202011238379.1(22)申请日2020.11.09(71)申请人扬州联博药业有限公司地址225000江苏省扬州市邗江经济开发区扬力路22号(72)发明人章留留张富荣金亮王天池罗玮玮倪再欣(74)专利代理机构南京申云知识产权代理事务所(普通合伙)32274代理人苏秋丽邱兴天(51)Int.Cl.C07C233/07(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C231/24(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种N‑氯代乙酰苯胺的制备方法，属于抗菌药的制备技术领域。在该制备方法中首次尝试将乙酰苯胺与三氯异氰尿酸在无水体系中进行反应，经淬灭、分层、浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物HPLC测试纯度达到99％以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达88％以上，适合工业化生产。CN112358413ACN112358413A权利要求书1/1页1.一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向反应容器中加入有机溶剂，保持体系温度为0～10℃，加入三氯异氰尿酸，搅拌溶解，缓慢加入乙酰苯胺开始反应(2)反应结束，对反应溶液进行淬灭，静置分层，有机层浓缩得N-氯代乙酰苯胺固体。2.根据权利要求1所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中缓慢加入乙酰苯胺控制体系温度在0～10℃，乙酰苯胺加毕室温下反应时间4～6h。3.根据权利要求1所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中乙酰苯胺与三氯异氰尿酸摩尔比为1:0.4～1:0.6。4.根据权利要求1所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合物。5.根据权利要求4所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，所述乙酰苯胺、二氯甲烷和丙酮体积比为1:4～6:0.3～0.5。6.根据权利要求1所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，加入碱性水溶液进行淬灭。7.根据权利要求6所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液。2CN112358413A说明书1/2页一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于抗菌药的制备技术领域，具体涉及一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法。背景技术[0002]多西环素是以土霉素为原料研制成功的一种半合成广谱四环类抗生素。其临床应用于敏感的革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌所致的上呼吸道感染、慢性前列腺炎、盆腔炎、痤疮、衣原体感染和立克次体感染等。此药用途广，市场需求量大。[0003]目前，多西环素的生产多以土霉素为原料，11α-氯-6-次甲基土霉素是其生产过程中关键中间体，选择好的氯代剂对生产至关重要。[0004]氯代乙酰苯胺是一个带有活泼氢的较理想的氯化剂，如乙酰丙酮、硝酸苯胺、乙酰乙酸乙酯、甲苯等都可以被它氯化。此化合物在1886年就已有研究，直到1930年才提出了简易的制备方法，就是在5℃时将含有氯气的碳酸钠溶液加入到含有少量碳酸氢钠的饱和乙酰苯胺水溶液中，产率69％左右，而且产品很纯。后来很多人借鉴此方法并加以改进，具体工艺将氯气直接通入乙酰苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠的混合水溶液中，发现在控制碱的浓度及反应溶液pH值时，同样可以得到很纯的产品，但是收率还是很低，而且以上工艺中都用到了氯气，氯气是一种有毒气体，氯气中毒会导致人死亡，因此研究一种既安全、废盐和废水量较少，且收率高的制备氯代乙酰苯胺的工艺尤为重要。发明内容[0005]针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，本发明将乙酰苯胺与三氯异氰尿酸在无水体系中进行反应，经淬灭、分层、浓缩后得到氯代乙酰苯胺，制备过程中大幅减少了废水的排放，淬灭后生成的氰尿酸三钠盐可回收制备三氯异氰尿酸，不仅降低了生产成本，还减少了固废的排放。[0006]为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：[0007]一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，乙酰苯胺与三氯异氰尿酸在无水体系中进行反应，经淬灭、分层、浓缩后得到氯代乙酰苯胺。具体包括以下步骤：[0008](1)向反应容器中加入有机溶剂，保持体系温度为0～10℃，加入三氯异氰尿酸，搅拌溶解，缓慢加入乙酰苯胺开始反应[0009](2)反应结束，对反应溶液进行淬灭，静置分层，有机层浓缩得N-氯代乙酰苯胺固体。[0010]所述N-氯代乙酰苯胺的制备方法，所述步骤(1)中缓慢加入乙酰苯胺控制体系温度在0～10℃，乙酰苯胺加毕在室温下反应时间4～6h