一种盐酸地芬诺酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112375030A(43)申请公布日2021.02.19(21)申请号202011443144.6(22)申请日2020.12.11(71)申请人常州康普药业有限公司地址213172江苏省常州市武进区前黄镇景德东路6号(72)发明人殷晓伟王姝汤金春(74)专利代理机构常州市英诺创信专利代理事务所(普通合伙)32258代理人谢新萍(51)Int.Cl.C07D211/64(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种盐酸地芬诺酯的制备方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸地芬诺酯的制备方法。本发明方法选用N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)作为有机碱催化剂催化溴乙基二苯乙腈和4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯进行缩合反应，制备盐酸地芬诺酯，能够显著缩短反应周期，所得盐酸地芬诺酯粗品，经纯化能够以较高产率和较高的收率得到盐酸地芬诺酯精品。CN112375030ACN112375030A权利要求书1/1页1.一种盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：(1)缩合反应将计量的甲苯加入反应釜，加入溴乙基二苯乙腈，启动搅拌，加热使溴乙基二苯乙腈溶解，静置，分水，加入4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)继续升温至回流反应，反应过程中随时分去生成的水，反应结束，冷至室温，出料甩滤，滤渣用甲苯洗至无色，合并滤液，用饮用水稀释的CP盐酸调节pH值至1～1.5，析出结晶，静置过夜后，打开反应釜底阀将料液放入离心机甩滤，用甲苯漂洗后甩干，再用饮用水洗涤至中性，最后甩干至无水滴出后出料，滤液抽入回收锅内回收甲苯，取出离心机内物料置于烘料盘内，平铺均匀，再把烘料盘放入热风循环烘箱内烘干，得到盐酸地芬诺酯粗品；(2)精制将无水乙醇、步骤(1)得到的盐酸地芬诺酯粗品、活性炭依次投入反应锅内，搅拌，加热至回流保温，压滤，滤液进入D级洁净区，经1μm精密过滤器精滤后进入结晶釜内，开启结晶釜搅拌，用冰盐水冷却至10℃以下使其充分结晶，静置后，将料液放入离心机内，甩滤，甩干后用纯水洗至滤水近中性后甩干，再用无水乙醇漂洗至滤液无色，甩干，在温度75～85℃，真空度≤-0.08MPa，干燥8～10小时，得到盐酸地芬诺酯精品。2.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溴乙基二苯乙腈和4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯的质量比为1：0.7-0.9。3.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂甲苯与溴乙基二苯乙腈的质量比为1.6-2.0:1。4.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的用量为1-1.5摩尔当量。5.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述回流反应温度110～130℃，回流反应时间3-5小时。6.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述烘干温度90～110℃，干燥时间20-24小时。7.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述无水乙醇和盐酸地芬诺酯粗品的质量比为5-6:1，活性炭的加入量为盐酸地芬诺酯粗品质量的5-10％。8.根据权利要求1所述盐酸地芬诺酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加热回流温度70～80℃，保温半小时。2CN112375030A说明书1/5页一种盐酸地芬诺酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸地芬诺酯的制备方法。背景技术[0002]盐酸地芬诺酯，化学名为：1-(3，3-二苯基-3-氰基丙基)-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为白色或几乎白色的粉末或结晶性粉末；无臭，属非特异性的抗腹泻药，内服后易被胃肠道吸收，能增加肠张力，抑制或减弱胃肠道蠕动的向前推动作用，收敛而减少胃肠道的分泌，从而迅速控制腹泻，主要用于犬、猫的急性和慢性功能性腹泻的对症治疗。[0003]现有制备盐酸地芬诺酯的方法还存在收率较低，反应时间较长的技术问题。发明内容[0004]本发明的目的是：提出一种生产周期较短，产品收率较高的盐酸地芬诺酯的制备方法。[0005](1)缩合反应[0006]将计量的甲苯加入反应釜，加入溴乙基二苯乙腈，启动搅拌，加热使溴乙基二苯乙腈溶解，静置，分水，投入4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)继续升温至110～130℃回流，保温回流3-5小时，保温过程中随时分去生成的水。保温结束，冷至室温，出料甩滤，滤渣用甲苯洗至无色，合并滤液，用饮用水稀释的CP盐酸调节pH值至1～1.5，析出结晶，静置过夜。打开底阀将料液放入离心机甩滤，用甲苯漂