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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112375032A(43)申请公布日2021.02.19(21)申请号202010905798.X(22)申请日2020.09.01(71)申请人苏州康润医药有限公司地址215000江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园综合楼(72)发明人晋浩文徐卫良徐炜政(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人尹红红(51)Int.Cl.C07D213/73(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称3-氨基吡啶甲醛的合成方法(57)摘要本发明公开了一种3‑氨基吡啶甲醛的合成方法,其以2‑溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到(2‑溴吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯,进行格式反应得到(2‑甲酰基吡啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯,最后水解反应得到3‑氨基吡啶甲醛。本发明所述合成方法解决了现有合成工艺中原料昂贵、收率低、使用微波反应等条件、不易放大等缺点,本发明所述合成路线简单、工艺选择合理、原料成本低、原料简单易得、操作和后处理方便、总收率高、不使用剧毒试剂、易于放大,可进行大规模生产。CN112375032ACN112375032A权利要求书1/1页1.3-氨基吡啶甲醛的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成以2-溴烟酸为原料进行curtius重排反应得到(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯;(2)(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯进行格式反应得到(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯;(3)3-氨基吡啶甲醛的合成(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯进行水解反应得到3-氨基吡啶甲醛。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)的具体合成步骤如下:向单颈烧瓶中加入化合物2-溴烟酸、叔丁醇,搅拌下加入TEA,搅拌混合后加入DPPA,继续搅拌混合加热至95℃反应2-4h;TLC监测反应结束后待反应降至室温,旋蒸除去大部分叔丁醇溶剂,加入乙酸乙酯稀释后水洗,分离有机相,合并的有机相干燥后柱层析纯化得化合物(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:4的乙酸乙酯和石油醚。4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)的具体合成步骤如下:三口瓶中加入化合物(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、干燥的四氢呋喃,然后N2置换保护后待反应瓶内的温度降至-75℃后缓慢滴加n-BuLi,滴加时保持反应瓶内温度不超过-65℃,滴完后继续保持温度反应1h后加入4-哌啶甲醛,加完后搅拌10min升温至0℃反应1h;TLC监测反应结束后加入饱和氯化铵溶液猝灭反应,乙酸乙酯萃取反应液,合并有机相,干燥后柱层析纯化,得化合物(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中柱层析纯化使用的洗脱剂为1:9的乙酸乙酯和石油醚。6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(3)的具体合成步骤如下:单口烧瓶中加入化合物(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、二氯甲烷、三氟乙酸,室温下搅拌反应过夜;TLC监测反应结束后加入碳酸钠溶液调pH=8左右,分离有机相,水相由二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥后得到化合物3-氨基吡啶甲醛。2CN112375032A说明书1/3页3-氨基吡啶甲醛的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体合成技术领域,具体涉及一种3-氨基吡啶甲醛的合成方法。背景技术[0002]3-氨基吡啶甲醛是关键医药中间体。吡啶作为芳杂环中的一种,在药物设计中起到非常重要的作用,吡啶在药物设计中常用于替代苯环,对配体有效构象或有利的静电相互作用产生积极影响,或者有利于配体与受体之间形成活性所需的氢键作用,进而优化化合物的生化活性、细胞活性和靶标选择性,甚至可能改变药理功能,因此3-氨基吡啶甲醛被广泛使用。例如CushingTD等人开发了一种新型杂环化合物,作为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)选择性抑制剂,用于治疗一般性炎症、关节炎、风湿类疾病;包括但不限于自身免疫性疾病,例如系统性红斑狼疮、重症肌无力;同时研究发现PI3K激酶与癌症发生相关。因此PI3K激酶作为优良靶点被广泛关注,其抑制剂也成为了研究热点之一。该新型PI3K选择性抑制剂有良好的抑制活性,其中3-氨基吡啶甲醛作为关揵的医药中间体用于合成该化合物的关键骨架氟苯基萘啶,起到了非常重要的作用。(US20110152296A1)因为3-氨基吡啶甲醛如此优越的可修饰特性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-氨基