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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112979560A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号202110269650.6(22)申请日2021.03.12(71)申请人爱斯特(成都)生物制药股份有限公司地址610000四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园科林路西段488号(72)发明人龙智王银刘磊陈美林郭鹏(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人张娟魏静(51)Int.Cl.C07D239/54(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图1页(54)发明名称一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法(57)摘要本发明提供了一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。所述方法包括以下步骤:(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠,混合均匀;(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐,反应;(3)反应结束后,分离提纯,即得尿嘧啶。本发明采用双加料工艺,在反应釜中先加入惰性溶剂和醇钠,再分批逐步或连续加入酯缩合盐和尿素进行反应,大幅提升了产物尿嘧啶的收率和纯度。本发明提供的制备方法不仅操作简单、原料易得、环境友好,而且能够明显提高产物尿嘧啶的收率和纯度,使尿嘧啶的收率高达90.20%~96.1%,纯度高达99.92%~99.98%。本发明制备尿嘧啶的方法适合工业化生产,应用前景广阔。CN112979560ACN112979560A权利要求书1/2页1.一种制备尿嘧啶的方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠,混合均匀;(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐,反应;所述酯缩合盐的结构为M为金属离子,n为0~3的整数;(3)反应结束后,分离提纯,即得尿嘧啶。2.根据权利要求1所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述有机溶剂为惰性有机溶剂,优选为甲苯、石油醚、环己烷中的一种或多种;所述醇钠为甲醇钠;所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1:(15~25)g/mL;所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0:(0.8~1.5):(0.8~1.5);所述酯缩合盐为3.根据权利要求2所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述有机溶剂为环己烷;所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1:19g/mL;所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0:1.1:1.0;所述酯缩合盐为4.根据权利要求1~3任一项所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述加入尿素和酯缩合盐的方式为连续加料、分批加料或一次性加料。5.根据权利要求4所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:所述连续加料时间为0.5~2.0小时;所述分批加料的方式为:将尿素和酯缩合盐均分成2~20份,每隔5~25min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。6.根据权利要求5所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:所述连续加料时间为1.0小时;所述分批加料的方式为:将尿素和酯缩合盐均分成6~12份,每隔8~20min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。7.根据权利要求1~3任一项所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(2)中,在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前,体系温度为50~60℃;步骤(2)中,所述反应的温度为60~105℃,时间为3~7小时。8.根据权利要求7所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(2)中,在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前,体系温度为60℃;步骤(2)中,所述反应的温度为60~80℃,时间为5小时。9.根据权利要求1~3任一项所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述分离提纯的方法为:在步骤(2)的体系中加入水,分相,取水相酸化后析晶,过滤,保留固体。2CN112979560A权利要求书2/2页10.根据权利要求9所述制备尿嘧啶的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述酸化后的pH为1.0~3.0;所述析晶温度为5~15℃,时间为1~3h。3CN112979560A说明书1/4页一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法技术领域[0001]本发明属于材料加工领域,具体涉及一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。背景技术[0002]尿嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体,特别在医药领域,主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物尿苷、氟尿嘧啶、碘苷、氟铁龙等,应用非常广泛。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速,以尿嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计,目前用于临床的药物有26个。随着医药工业的发展,尿嘧啶的需求量会越来越大。[0003]目前工业上现用的制备尿嘧啶的方法是以苹果酸为原料,发烟硫酸做氧化剂,和尿素反应,得到尿嘧啶。但是这种方法环境污染大,收率低。[0004]申请号为201611249106.0的中国专利申请公