7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112457243A(43)申请公布日2021.03.09(21)申请号202011313522.9(22)申请日2020.11.20(71)申请人苏州康润医药有限公司地址215000江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园综合楼(72)发明人赵丽芳徐卫良徐炜政(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人尹红红(51)Int.Cl.C07D215/20(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法(57)摘要本发明公开了一种7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，以3,5‑二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7‑二溴喹啉，和甲醇钠反应得到5‑溴‑7‑甲氧基喹啉和7‑溴‑5‑甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7‑溴‑5‑甲氧基喹啉。本发明解决了现有合成工艺中收率低，需要微波条件，后处理困难，不易放大等缺点。该合成方法以3,5‑二溴苯胺为原料，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。CN112457243ACN112457243A权利要求书1/1页1.7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：5,7‑二溴喹啉的合成以3,5‑二溴苯胺为原料经过与甘油进行Skraup缩合反应得到5,7‑二溴喹啉；第二步：7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成5,7‑二溴喹啉和甲醇钠反应得到5‑溴‑7‑甲氧基喹啉和7‑溴‑5‑甲氧基喹啉，最后经过柱层析纯化分离得到7‑溴‑5‑甲氧基喹啉。2.根据权利要求1所述的7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，所述第一步的具体合成步骤如下：向反应瓶中加入3,5‑二溴苯胺、70%H2SO4和间硝基苯磺酸钠，升温至100℃，然后滴加甘油，升温至135℃反应3h，冷却至室温后，将反应液倒入大量碎冰中进行淬灭反应，然后用氨水调pH=7进行抽滤，滤液用乙酸乙酯充分萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥后，旋干浓缩，经柱层析纯化，得到5,7‑二溴喹啉。3.根据权利要求2所述的7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，第一步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。4.根据权利要求1所述的7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，所述第二步的具体合成步骤如下：在反应瓶中加入5,7‑二溴喹啉、甲醇和DMF，升温至60℃，然后加入甲醇钠反应2h，反应液倒入水中，用乙酸乙酯充分萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥后旋干浓缩，经柱层析纯化，得化合物5‑溴‑7‑甲氧基喹啉和7‑溴‑5‑甲氧基喹啉。5.根据权利要求4所述的7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法，其特征在于，第二步中柱层析使用的洗脱液为体积比为20：1的石油醚和乙酸乙酯。2CN112457243A说明书1/3页7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成方法。背景技术[0002]7‑溴‑5‑甲氧基喹啉是一种重要的医药中间体，喹啉环作为天然产物的一种，具有广谱的生物活性，在药物设计中有着广泛的使用，其中7位溴作为良好的离去基团，使得喹啉环极易与不同基团进行连接，增强其适用性。Hoffmann,Matthias等人发明了一系列5,7二取代喹啉类化合物作为蛋白激酶SYK（非受体酪氨酸激酶）抑制剂。SYK是一种细胞内非受体氨酸激酶，在细胞中的受体信号转导中具有重要的作用，鉴于其在不同信号转导途径中的中心功能，SYK已被认为是多种不同疾病的潜在治疗靶点。其中以7‑溴‑5‑甲氧基异喹啉作为骨架合成的SYK抑制剂经过研究发现，适合于治疗呼吸道疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠道疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和外周或中枢神经系统疾病，其中7‑溴‑5‑甲氧基异喹啉作为该抑制剂的结构骨架起到了至关重要的作用（WO201310460A1）。由于7‑溴‑5‑甲氧基喹啉在药物设计中的重要作用。因此，从7‑溴‑5‑甲氧基喹啉出发，合成一些特定化合物从而寻求一些活性好的候选药物分子已经引起重视，也成为了药物化学界的热点之一。同时7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的合成路线也获得有机化学界乃至药物化学界越来越多的关注。[0003]目前，7‑溴‑5‑甲氧基喹啉的主要合成方法是3‑溴‑5‑甲氧基苯胺在硫酸中和甘油在硝基苯为氧化剂的条件下发生Skraup缩合反应生成7‑溴‑5‑甲氧基喹啉和5‑溴‑7‑甲氧基喹啉混合物，此混合物经硅胶上柱层析，分离得到7‑溴‑5‑甲氧基喹啉和5‑溴‑7‑甲氧基喹啉的混合物，然而，该方法的Skraup缩合反应中氧化剂使用的硝基苯毒性较大，对环境污染