一种多模态探针及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112521373A(43)申请公布日2021.03.19(21)申请号201910885138.7(22)申请日2019.09.19(71)申请人南京大学地址210023江苏省南京市栖霞区仙林大道163号(72)发明人叶德举张艳王宇琦翁剑辉(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人汪丽红(51)Int.Cl.C07D403/14(2006.01)C09K11/06(2006.01)A61K49/00(2006.01)A61K51/04(2006.01)A61K101/02(2006.01)权利要求书1页说明书20页附图16页(54)发明名称一种多模态探针及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种基于生物相容反应的“一锅三步”串联反应方法，用来快速构建多功能、多模态探针，以及由所述方法制得的分子影像探针。该反应方法以具有近红外荧光的IR780衍生物为骨架，经过连续的点击反应、取代反应以及点击反应，可以高收率的实现多功能近红外荧光探针的构建。CN112521373ACN112521373A权利要求书1/1页1.一种多模态探针的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：步骤1：寻找或合成能够进行第一步点击反应-第二步取代反应-第三步点击反应的基本骨架；步骤2：通过第一步点击反应-第二步取代反应-第三步点击反应在所述基本骨架上构建一或多个功能基团，从而制得多模态探针。2.根据权利要求1所述的多模态探针的制备方法，其特征在于，所述基本骨架为带有炔基的IR780衍生物。3.根据权利要求1所述的多模态探针的制备方法，其特征在于，所述第一步点击反应或第三步点击反应中加入配体。4.一种根据权利要求1所述的多模态探针的制备方法制得的多模态探针。5.根据权利要求4所述的多模态探针，其特征在于，所述多模态探针为近红外荧光探针。6.根据权利要求5所述的多模态探针，其特征在于，所述多模态探针为NIR-miR34a或荧光/PET双模态探针18F-NIR。7.根据权利要求4所述的多模态探针，其特征在于，所述一或多个功能基团为c-RGD靶向基团。8.根据权利要求4所述的多模态探针，其特征在于，所述功能基团为MRI成像基团、PET成像基团、核酸分子肿瘤细胞特异性靶向基团、抗体或蛋白分子。9.根据权利要求4所述的多模态探针，其特征在于，所述功能基团为RGD、环状RGD(c-RGD)、叶酸(Folicacid)、半乳糖(Galactose)、生物素(Biotin)、前列腺特异性膜抗原靶向配体(PSMA-1)、荧光染料、钆III-1,4,7,10-四氮环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸(Gd-DOTA)、18F标记的N-炔丙基-N,N-二甲基铵甲基三氟化硼(N-Propargyl-N,N-dimethylammoniomethyltrifluoroborate)、核酸适配体(Aptamer)，miRNA、西妥昔单抗(Cetuximab)抗体或牛血清白蛋白(Bovineserumalbumin，BSA)。10.一种根据权利要求4所述的多模态探针的用途，其特征在于，其用于细胞和活体成像分析、抗体和蛋白生物大分子的近红外荧光标记。2CN112521373A说明书1/20页一种多模态探针及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于分子探针领域，涉及一种多模态探针及其制备方法和应用。背景技术[0002]多模态分子影像探针通过整合不同模态成像技术的优势，在活体上同时进行高灵敏度，高分辨率，高组织深度的成像分析，将有助于获取更全面、更精准的信息，从而促进疾病的早期诊断。然而，构建多模态分子影像探针需要在同一个分子中同时引入具有不同功能及不同成像模态的基团，这就使得该分子的结构变得复杂，导致探针的合成过程繁琐、产率低。因此，开发简单、灵活、高效的合成方法对于构建多功能、多模态分子影像探针将具有重要意义。[0003]近年来，生物相容反应由于其温和的反应条件和高特异性的反应特点，被广泛应用于分子影像探针的构建中。这些反应包括铜催化的叠氮和炔烃的环加成反应(CuAAC)，环张力促进的叠氮和炔烃的环加成反应(SPAAC)，半胱氨酸与氰基苯并噻唑的环化反应等等。尽管已有许多利用生物相容反应构建的分子影像探针报道，但在一个分子内引入三个甚至更多的功能基团并不容易。目前已报道的通过串联的生物相容反应构建多功能分子探针的策略一般可分为三类：(1)在一个分子骨架上引入不同生物相容反应的底物，利用修饰的相应官能团进行多个生物相容反应的串联；例如，Jones课题组报道了一种通过串联使用SPAAC，CuAAC以及巯基与马来酰亚胺的生物相容反应用于三功能探针的快速合成；(2)在一个分子骨架上引入多个带保护