6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112521332A(43)申请公布日2021.03.19(21)申请号202011015944.8(22)申请日2020.09.24(71)申请人上海毕得医药科技股份有限公司地址200433上海市杨浦区翔殷路128号1号楼101室(72)发明人郦荣浩王治国邹成(74)专利代理机构南京九致知识产权代理事务所(普通合伙)32307代理人严巧巧(51)Int.Cl.C07D213/80(2006.01)C07D213/803(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称6-(叔丁基氨基)-2-氯烟酸的制备方法(57)摘要本发明提供的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，涉及化工中间体合成技术领域，具体为：在非质子极性溶剂中，以2,6‑二氯烟酸为原料在碱性条件下与叔丁胺一步反应得到6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸；通过简单的工艺，一步制得六位取代产物6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸；并且本发明通过使用非质子极性溶剂和选择大位阻胺作为底物，提高对6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸上六位的选择性，获得更高的收率。CN112521332ACN112521332A权利要求书1/1页1.一种6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，在非质子极性溶剂中，2,6‑二氯烟酸在控温及碱作用下与叔丁胺一步反应得到6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸。2.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述反应物2,6‑二氯烟酸、叔丁胺、碱的摩尔比为1:1～4:1～6。3.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述碱为钠氢、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为N‑甲基咪唑、NMP、DMSO、DMF、DMA或TMU。5.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述反应物2,6‑二氯烟酸与非质子极性溶剂的用量比为1g:10mL～20mL。6.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述2,6‑二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应温度为20℃～130℃。7.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述2,6‑二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应时间为12h～24h。8.根据权利要求1所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述2,6‑二氯烟酸先溶于非质子极性溶剂中，加入碱，经氮气置换除氧后，再向混合溶液中加入叔丁胺。9.根据权利要求2所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述反应物2,6‑二氯烟酸、叔丁胺、碱的摩尔比为1:1～3:1～3。10.根据权利要求7所述的6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法，其特征在于，所述2,6‑二氯烟酸、碱与叔丁胺在非质子极性溶剂中的反应时间为20h。2CN112521332A说明书1/5页6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的制备方法。背景技术[0002]2‑氯烟酸是一种吡啶取代的杂环化合物，由于其特殊的生理活性，被广泛用于农药、医药中间体生产。6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸是2‑氯烟酸的衍生氨基取代物，是新型农药及消炎类药物的重要中间体，可用于制备毒性低、高效广谱的选择性除草剂，及用于生产农用除草剂、杀虫剂和医药上的抗菌剂等。同时也可以用于制备靶向治疗炎症性疾病的选择性生物制剂，如类风湿关节炎(RA)、银屑病和炎症性肠病，在生物医药等领域具有潜在的应用价值。[0003]关于2,6‑二氯烟酸的亲核取代，一般都是2位取代产物；关于6位取代产物，文献报道通过使用钯催化偶联得到，而钯催化剂价格昂贵、不适用工艺放大。[0004][0005]例如下述反应过程以2,6‑二氯烟酸、芳基硼酸为原料，在四三苯基膦钯、碳酸钠条件下，区域选择性偶联得到6‑芳基‑2‑氯烟酸。[0006][0007]又如以2,6‑二氯烟酸、水合肼为原料，无水乙醇为溶剂，加热、冷却静置析出，得到6‑肼基‑2‑氯烟酸。此方法中用了剧毒的水合肼，具有强碱性与还原性，易自燃自爆及具有强腐蚀性；对眼有刺激作用、吸入会刺激鼻子和呼吸道，可出现头晕、恶心。[0008][0009]上述两种方法制备6‑取代氯烟酸衍生物的方法，并不适用于6‑(叔丁基氨基)‑2‑氯烟酸的合成，首先反应采用的底物及反应条件不相同，其次不能保证发生在对应的取代位上。