一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112624977A(43)申请公布日2021.04.09(21)申请号201910947896.7(22)申请日2019.10.08(71)申请人南京纽邦生物科技有限公司地址210000江苏省南京市鼓楼区集庆门大街270号1幢1805室(72)发明人孙克文张健廖琪林(74)专利代理机构江苏致邦律师事务所32230代理人郭雪丽(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书2页说明书11页(54)发明名称一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体(57)摘要本发明提供了一种式(II)所示的鹅肌肽中间体及其制备方法，包括以下步骤：在有/无碱存在的条件下，化合物(III)于溶剂中与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，本方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，质量高，可以经济方便地用于工业化生产，反应路线如下：本发明还提供了一种由该鹅肌肽中间体制备鹅肌肽的方法。CN112624977ACN112624977A权利要求书1/2页1.一种式(II)所示的鹅肌肽中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有/无碱存在的条件下，化合物(III)于溶剂中与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，反应式如下：2.根据权利要求1所述的式(II)所示的鹅肌肽中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括将化合物(III)与氯甲酸酯类化合物或特戊酰氯形成混酐，混酐再与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，所述氯甲酸酯类化合物包括氯甲酸异丁酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸异丙酯中的一种或多种；所述氯甲酸酯或特戊酰氯与化合物(IV)的投料摩尔比为0.6-1.5:1，优选为0.9-1.2:1。3.根据权利要求2所述的式(II)所示的鹅肌肽中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括将化合物(III)在缩合剂存在与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，所述缩合剂包括羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种；所述缩合剂与化合物(IV)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.9-1.5:1。4.根据权利要求1所述的式(II)所示的鹅肌肽中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种；优选为碳三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的式(II)所示的鹅肌肽中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(IV)与化合物(III)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(III)为游离碱时，所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(III)为盐酸盐时，所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。2CN112624977A权利要求书2/2页6.一种鹅肌肽中间体化合物(II)，如下式：7.一种由化合物(II)制备鹅肌肽(I)的方法