苯甲酰胺衍生物的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112679457A(43)申请公布日2021.04.20(21)申请号202011472910.1(22)申请日2020.12.15(71)申请人江苏海洋大学地址222005江苏省连云港市海州区苍梧路59号(72)发明人陈寅段晨昕郝超(74)专利代理机构武汉卓越志诚知识产权代理事务所(特殊普通合伙)42266代理人戴宝松(51)Int.Cl.C07D309/14(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P25/02(2006.01)A61P25/04(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图1页(54)发明名称苯甲酰胺衍生物的制备方法及其应用(57)摘要本发明提供了一种4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法及其应用。4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺具有式I的结构。本发明提供的制备方法，通过Strecker、还原、缩合、取代四步反应即可得到4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。该制备方法生产操作简单，原料易得，劳动防护要求低，收率较高，副产物少，更适用于工业化大生产。CN112679457ACN112679457A权利要求书1/2页1.4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：取盐酸二甲胺，用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮，在‑10～40℃下搅拌10‑30min；在冰浴搅拌的条件下缓慢加入三甲基氰硅烷或者2‑羟基‑2‑甲基丙腈，在预设温度下继续搅拌10‑30min；反应完毕后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体状的4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈；S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，缓慢加入催化剂，在‑10～100℃下反应2‑4h；反应完毕后，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体状的4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺；S3，N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成：将4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺与丁香酸在无水溶剂中及碱的存在下进行缩合反应；反应完毕后，加水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体状的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺；S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成将步骤S3得到的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷、碳酸钾、碘化钾的混合物溶于无水溶剂中，搅拌回流12‑36h；反应完毕后，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。2.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(0.8～1.8)，优选为1:(1～1.3):(1～1.2)；或者，在步骤S1中，所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与2‑羟基‑2‑甲基丙腈的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(0.8～1.8)，优选为1:(1～1.3):(1～1.2)。3.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与所述催化剂的摩尔比的取值范围为1:(1～3)，优选为1:(1.2～3)。4.根据权利要求3所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述催化剂为四氢锂铝、Raney‑Ni/NH3/MeOH/H2或者硼烷。5.根