一种头孢丙烯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112694487A(43)申请公布日2021.04.23(21)申请号202011595591.3(22)申请日2020.12.29(71)申请人苏州盛达药业有限公司地址215212江苏省苏州市吴江区黎里镇金字路6号申请人苏州第三制药厂有限责任公司(72)发明人杨虎星韩雪英刘玉良温雄飞(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人周敏(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/06(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种头孢丙烯的制备方法(57)摘要本发明公开了一种头孢丙烯的制备方法，所述制备方法为首先将APCA与TMC和HMDS发生硅烷化反应，将HPDS与DMF和CBE形成混酐溶液，然后将硅烷化反应后的反应液与混酐溶液发生酰化反应，反应结束后经酸化水解、分层，水相中加入DMF，结晶得到头孢丙烯DMF复合物，然后将头孢丙烯DMF复合物加入水中进行转化反应，结晶得到头孢丙烯；其中，HPDS的投料摩尔量为APCA的投料摩尔量的1.05～1.20倍，CBE的投料摩尔量为HPDS的投料摩尔量的0.95～1.02倍。本发明的制备方法收率高且能够降低杂质(Z)‑头孢丙烯乙氧基甲酸酯的产生，使头孢丙烯产品符合欧盟药典标准。CN112694487ACN112694487A权利要求书1/2页1.一种头孢丙烯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：(1)、将头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烷酸与三甲基氯硅烷和六甲基二硅胺烷在二氯甲烷中进行硅烷化反应，(2)、将对羟基苯甘氨酸邓钾盐与N,N‑二甲基甲酰胺和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中反应形成混酐溶液，(3)、将步骤(1)中所述硅烷化反应后的反应液与步骤(2)中所述混酐溶液混合进行酰化反应，反应结束后经酸化水解并分层，然后向水相中加入N,N‑二甲基甲酰胺，析出固体，过滤，使用氨水调节滤液pH至5.5～6.0，结晶得到头孢丙烯DMF复合物，(4)将步骤(3)中所述头孢丙烯DMF复合物加入水中进行转化反应，反应结束后结晶，使用水洗涤晶体，得到所述头孢丙烯；其中，所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐的投料摩尔量为所述7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烷酸的投料摩尔量的1.05～1.20倍，所述氯甲酸乙酯的投料摩尔量为所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐的投料摩尔量的0.95～1.02倍。2.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中向水相中加入N,N‑二甲基甲酰胺时还加入头孢丙烯萘酚复合物。3.根据权利要求2所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：所述头孢丙烯萘酚复合物的制备方法为：收集步骤(4)中的母液及洗涤水，加入2，7‑二羟基萘，然后结晶，晶体干燥得到头孢丙烯萘酚复合物。4.根据权利要求3所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：所述2，7‑二羟基萘的投料质量按每100L所述母液及洗涤水的混合液中投料0.5～2kg计。5.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)的所述硅烷化反应的条件为升温至回流，并在回流状态反应3～8h。6.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烷酸、所述三甲基氯硅烷和所述六甲基二硅胺烷的投料摩尔量比为1.1～1.3:0.9～1.1:1。7.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)具体如下：将所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐加入所述二氯甲烷中，降温至‑60～‑70℃，加入所述N,N‑二甲基甲酰胺，加入所述氯甲酸乙酯，控温‑40±2℃反应1.5～2.5h。8.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述酰化反应的反应温度为‑50～‑75℃，反应时间为1～4h。9.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述转化反应中水的投料体积与所述头孢丙烯DMF复合物的投料质量的比值为1～3mL/g，所述转化反应的温度为30～38℃。10.根据权利要求1所述的头孢丙烯的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤：(1)、头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烷酸在二氯甲烷的体系中，加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅胺烷升温回流，进行硅烷化反应；(2)、对羟基苯甘氨酸邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至‑60～‑70℃，加入N,N‑二甲基2CN112694487A权利要求书2/2页甲酰胺，加入氯甲酸乙酯，控温‑40±2℃反应形成混酐溶液；(3)、将步骤(1)所得硅烷化反应后的反应液降温，滴加到步骤(2)所得的混酐溶液中，控温‑50～‑75℃下反应，反应结束后，加入水