一种4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112876391A(43)申请公布日2021.06.01(21)申请号202110053260.5(22)申请日2021.01.15(71)申请人山东铂源药业有限公司地址251400山东省济南市济阳县济北经济开发区强劲街(72)发明人张杰朱义胜杨铎吴玉停吕红超赵希伟(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人韩百翠(51)Int.Cl.C07C331/28(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈的合成方法(57)摘要本发明公开了一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。本发明以3‑三氟甲基‑4‑氰基苯甲酸为起始原料，首先与叠氮磷酸二苯酯无水条件下反应生成4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，然与劳森试剂反应，得到化合物4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈。该方法合成路线简单，一锅法反应，反应条件温和，后处理简单，产品收率高(总收率≥83.9％)，易于工业化生产。CN112876391ACN112876391A权利要求书1/1页1.一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，1)在无水条件下，3‑三氟甲基‑4‑氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯反应生成4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈；2)4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈与劳森试剂反应，生成4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈。2.如权利要求1所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为20～80℃。3.如权利要求1所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤1)采用的反应溶剂为甲苯或者三氟甲苯。4.如权利要求1所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为0～80℃。5.如权利要求1所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤2)采用的反应溶剂为甲苯或者三氟甲苯。6.如权利要求1‑5中任一项所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)将3‑三氟甲基‑4‑氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯加入到反应溶剂中，加热至40～55℃保温反应4～5h，反应完毕后降至室温，得到4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈溶液；2)将劳森试剂加入到4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈溶液中，加热至30～40℃保温反应3～4h；反应完毕后经后处理得4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈。7.如权利要求6所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后，饱和碳酸氢钠洗，水洗，干燥，蒸干溶剂，加入正庚烷打浆，过滤，烘干，得到4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈。8.如权利要求6所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤1)中，按摩尔比计，3‑三氟甲基‑4‑氰基苯甲酸：叠氮磷酸二苯酯＝1:1.0～1.2。9.如权利要求6所述的一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤2)中，按摩尔比计，4‑异氰酸‑2‑(三氟甲基)苯甲腈：劳森试剂＝1:1.0～1.1。2CN112876391A说明书1/3页一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，属于药物合成技术领域。背景技术[0002]恩杂鲁胺(enzalutamide)是安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，该药最初于2012年8月获得FDA批准，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，商品名为Xtandi。4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈是合成恩杂鲁胺的一种起始原料(参见WO2015154730、CN106164052A)，分子式C9H3N2F3S，分子量：228.19，结构式如下所示。[0003][0004]WO2011106570介绍了一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其合成路线如下所示，该方法采用3‑三氟甲基‑4氰基苯胺与硫光气进行反应得目标产物。该方法使用的硫光气为挥发性剧毒试剂，不适宜于工业化生产。[0005][0006]CN104710367A介绍了另一种4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈合成方法，该方法以3‑三氟甲基‑4氰基苯胺为原料，氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳后回流20h，用硝酸铅水溶液脱硫后经柱层析纯化得到目标产物，其合成路线如下所示。该方法采用二硫化碳替代硫光气，后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀，操作繁琐、收率低(约6