一种连续流合成氯硝西泮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112898203A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号202110316476.6(22)申请日2021.03.25(66)本国优先权数据202110304796.X2021.03.23CN(71)申请人济南同路医药科技发展有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产楼501-528室(72)发明人刘鸽王海波刘学森(74)专利代理机构济南市易拓知识产权代理事务所(普通合伙)37325代理人江莉莉(51)Int.Cl.C07D223/16(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种连续流合成氯硝西泮的制备方法(57)摘要本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。该方法包括以下的步骤：（1）将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；（2）碘化物流入反应器，同时向反应器中通入氨气，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。本发明的有益效果在于：（1）本发明的方法制备的氯硝西泮，与背景技术中所提到的传统方法相比，大大的减少了杂质二聚体的产生，显著提高了产品的纯度；（2）本发明的方法，其反应耗时短，节省时间；（3）产品的收率高，产品收率最高能达到88%以上，纯度最高能达到99.8%左右。CN112898203ACN112898203A权利要求书1/1页1.一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：（1）将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；（2）碘化物流入反应器，同时向反应器中通入氨气，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。2.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，还包括（3），采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮。3.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（1）中，将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留时间为0.2～2s；优选的，停留时间为0.5～0.8s；优选的，（1）中，起始物料氯代物的浓度为2mol/L。4.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，所述的反应器为管式反应器，包括混合器、水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U型管式反应器、多管并联管式反应器中的任一种。5.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为5～70ml/min；优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为10～60ml/min。6.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，碘化物流入反应器时，保持10～30s的停留时间。7.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa；优选的，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.1～1Mpa。8.如权利要求2所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（3）中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。9.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。10.如权利要求2所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮；（3）采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。2CN112898203A说明书1/6页一种连续流合成氯硝西泮的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。背景技术[0002]氯硝西泮为苯并二氮杂䓬类抗癫痫抗惊厥药，作用于中枢神经系统的苯二氮䓬受体(BZR)，主要用于控制各种类型癫痫，尤其适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox‑Gastaut综合症。氯硝西