一种氯硝西泮的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115557906A(43)申请公布日2023.01.03(21)申请号202211189860.5(22)申请日2022.09.28(71)申请人华中药业股份有限公司地址441021湖北省襄阳市岘山路118号(72)发明人廖俊田玉林魏宁曾建华王雪迪常永杰王霜(74)专利代理机构襄阳蒲公英知识产权代理事务所(普通合伙)42306专利代理师严明慧(51)Int.Cl.C07D243/28(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种氯硝西泮的制备方法(57)摘要本发明公开一种氯硝西泮的制备方法，包括如下步骤：以2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮为原料，与盐酸羟胺肟化得2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟；先后与氯乙酰氯反应、在乙酸中关环得到2‑氯甲基‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑硝基喹唑啉‑3‑氧化物；在氢氧化钠作用下扩环制得7‑硝基‑2‑氧代‑5‑(2‑氯苯基)‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物；最后在三氯化磷作用下脱氧得到氯硝西泮。本发明制备方法避免使用叠氮化钠、三苯基膦、氨气等危险试剂；制备过程中也不使用乌洛托品等试剂，不存在工艺过程反应复杂，生成杂质比较多的问题；制备过程不需要对中间体进行纯化，收率较高，适用于工业化生产。CN115557906ACN115557906A权利要求书1/1页1.一种氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤包括：S1.将2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮和盐酸羟胺在有机溶剂、碱溶液条件下进行肟化反应，待反应结束后，经后处理制备得到2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟；S2.将2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟在冰乙酸、高锰酸钾和酮类溶剂组成混合溶液中与氯乙酰氯反应，浓缩后向浓缩剩余残留物中加入由氢氧化钠、水和乙醇组成的混合溶液反应，制备得到7‑硝基‑2‑氧代‑5‑(2‑氯苯基)‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物；S3.7‑硝基‑2‑氧代‑5‑(2‑氯苯基)‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物在溶剂中与三氯化磷反应，反应完后调节pH至7～8，萃取水层，合并有机层并脱水处理，保温搅拌，过滤，滤液减压浓缩，加入溶析剂，经冷冻、过滤、烘干得到氯硝西泮。2.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S1中有机溶剂为乙醇，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述肟化反应温度为75℃～80℃。3.根据权利要求2的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮：乙醇：碱：盐酸羟胺的配比为1g：(12～18)mL：(2.8～3.2)g：(2.5～3.0)g。4.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的后处理为反应结束后，降温至50～55℃，加酸调pH至6～7，去除溶剂，加水析晶，经过滤、水洗、干燥制备得到2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟。5.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S2中与氯乙酰氯反应温度为25～35℃，所述酮类溶剂为丙酮或丁酮；2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟：冰乙酸：高锰酸钾：酮类溶剂：氯乙酰氯的配比为1g：(0.3～0.5)mL：(0.001～0.002)g：(2.5～3.0)mL：(0.7～1.0)g。6.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S2中与氢氧化钠、水和乙醇组成混合溶液的反应温度为20～30℃；所述2‑氨基‑2’‑氯‑5‑硝基二苯甲酮肟：氢氧化钠：水：工业乙醇的配比为1g：(0.9～1.2)g：(0.9～1.2)mL：(7～9)mL。7.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S3中与三氯化磷反应温度为35～45℃；所述7‑硝基‑2‑氧代‑5‑(2‑氯苯基)‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物：三氯甲烷：三氯化磷的配比为1g：(9～12)mL：(1～1.5)g。8.根据权利要求1的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶析剂为乙醇/石油醚混合溶剂体系，或乙醇/异丙醚混合溶剂体系。9.根据权利要求8的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶析剂混合溶剂体系中乙醇与石油醚的体积比为2：1～3：1。10.根据权利要求8的氯硝西泮的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶析剂混合溶剂体系中乙醇与异丙醚的体积比为3：1～4：1。2CN115557906A说明书1/8页一种氯硝西泮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学制药技术领域，更具体地说，本发明涉及一种氯硝西泮的制备方法。背景技术[0002]氯硝西泮(Clonazepam)属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上市，其作用与地西泮或硝西泮相似，但抗惊厥作用较地西泮或硝西泮强5倍左右，在催眠、抗焦虑、癫痫、