一种妥卡替尼中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112898298A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号202110104548.0(22)申请日2021.01.26(71)申请人上海法默生物科技有限公司地址201609上海市松江区富荣经济园区内富汇路20号16幢103-2(72)发明人唐家邓王小梅茆勇军(74)专利代理机构上海唯智赢专利代理事务所(普通合伙)31293代理人吴瑾瑜(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种妥卡替尼中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种妥卡替尼中间体的制备方法，首先4‑氯吡啶并‑2‑胺与N，N‑二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I；然后产物I与三氟乙酸酐反应制得产物II；最后产物II与4‑氨基‑2‑甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。CN112898298ACN112898298A权利要求书1/1页1.一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体为4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺，其特征在于，首先，4‑氯吡啶并‑2‑胺与N，N‑二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I；然后产物I与三氟乙酸酐反应制得产物II；最后产物II与4‑氨基‑2‑甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。2.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物I为N'‑(4‑氯吡啶‑2‑基)‑N‑羟基甲酰胺；所述产物II为7‑氯‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶。3.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述4‑氯吡啶并‑2‑胺与N，N‑二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应及加入盐酸羟胺进行反应的反应温度相同或不同，为50℃～70℃。4.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与4‑氨基‑2‑甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应具体是指将产物II、4‑氨基‑2‑甲基苯酚及碳酸钾溶于DMF中后加热反应。5.根据权利要求4所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与4‑氨基‑2‑甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应的反应温度为130～140℃。2CN112898298A说明书1/7页一种妥卡替尼中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种妥卡替尼中间体的制备方法，特别涉及一种抗肿瘤药物妥卡替尼中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺的制备新方法。背景技术[0002]妥卡替尼(tucatinib)(其结构式如式I左侧tucatinib所示)，也称为irbinitinib，ARRY‑380或ONT‑380，商品名为Tukysa，是HER2(人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB‑2)的口服抑制剂。由SeattleGenetics开发，并于2020年4月17日获得美国FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌。[0003][0004]在妥卡替尼的化学合成中，4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺(A，其结构式如式I右侧A所示)为其关键中间体。[0005]目前关于A的制备主要包括三种方法(如式II中所示)：[0006][0007]方法一(WO2007059257)，以苄醇和2‑硝基‑4‑氯吡啶(B)在THF中，在强碱NaH的作用下，通过亲核取代得到化合物4‑(苄氧基)‑2‑硝基吡啶(C),收率～60％；而后在Pd催化下，以LiHMDS作碱用NH3取代Cl得到化合物D；化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物3CN112898298A说明书2/7页(4‑(苄氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(E)；化合物E在甲醇作为溶剂的条件下，通过Pd/C催化氢解反应生成化合物(4‑羟基吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(F)；进而在碳酸钾/DMF的体系下同化合物3‑甲基‑4氟硝基苯(G)反应生成化合物(4‑(2‑甲基‑4‑硝基苯氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(H)，收率只有30％；化合物H经TFA脱保护生成化合物4‑(2‑甲基‑4‑硝基苯氧基)吡啶‑2‑胺(I)；化合物I依次与DMF‑DMA、盐酸