一种5,6-二甲基苯并咪唑的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112898206A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号202110159763.0(22)申请日2021.02.05(71)申请人河北凡博医药科技有限公司地址050000河北省石家庄市裕华区高新区长江大道238号宏昌科技园1号楼5层503室(72)发明人刘育王天峰李仕恒刘子博(74)专利代理机构石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙)13123代理人高宁宁(51)Int.Cl.C07D235/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种5,6-二甲基苯并咪唑的制备方法(57)摘要本发明公开了一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法，包括N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺的制备、N‑（4,5‑二甲基‑2‑硝基苯基）甲酰胺的制备、N‑（2‑氨基‑4,5‑二甲基苯基）甲酰胺的制备以及5,6‑二甲基苯并咪唑的制备4个步骤。本发明的有益效果是：1、避免了现有技术中所用到的上乙酰基和脱乙酰基，有利于环境保护；2、缩短了工艺的合成步骤，由原先的5步反应缩短至现在的4步反应，收率提高；3、中间体纯度高，不需要分离，操作简单，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有新颖性，较大的积极进步效果和实际应用价值。CN112898206ACN112898206A权利要求书1/1页1.一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A、N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺的制备：将3,4‑二甲基苯胺加入到烧瓶中，升温至50‑90℃，向烧瓶内滴加甲酸并反应0.1‑3小时，然后减压蒸干得到N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺，其中，加入到烧瓶中的3,4‑二甲基苯胺和甲酸的比例为1:1~1:5；步骤B、N‑（4,5‑二甲基‑2‑硝基苯基）甲酰胺的制备：将N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺、反应溶剂和浓硝酸加入到烧瓶中，在0‑25℃下反应1‑10小时，反应完成后向体系中滴加冰水，搅拌、过滤、烘干得到N‑（4,5‑二甲基‑2‑硝基苯基）甲酰胺，其中，反应溶剂是浓硫酸、冰醋酸或二氯甲烷，N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺和浓硝酸的比例为1:1‑1:2；步骤C、N‑（2‑氨基‑4,5‑二甲基苯基）甲酰胺的制备：将N‑（4,5‑二甲基‑2‑硝基苯基）甲酰胺和反应溶剂加入到反应釜中，置换氮气，加入10%Pd/C并置换氢气3次，在0‑60℃反应5‑24h，反应完成后过滤，滤液60℃减压蒸去4/5体积后再向反应釜中加入纯化水，搅拌、过滤、滤饼烘干得到N‑（2‑氨基‑4,5‑二甲基苯基）甲酰胺，其中，反应溶剂是甲醇或乙醇，N‑（4,5‑二甲基‑2‑硝基苯基）甲酰胺和10%Pd/C的比例为1:0.05‑1:0.15；步骤D、5,6‑二甲基苯并咪唑的制备：将N‑（2‑氨基‑4,5‑二甲基苯基）甲酰胺加入甲酸中，在80‑120℃下反应2‑12h，反应完毕后加入纯化水和活性炭，110℃搅拌1h后降至室温，过滤，滤饼弃去，滤液降温至10℃，滴加氨水调pH值至7.5‑8，抽滤，滤液弃去，滤饼水淋洗，烘干得到5,6‑二甲基苯并咪唑，其中，N‑（2‑氨基‑4,5‑二甲基苯基）甲酰胺和甲酸比例为1:1‑1:5。2.根据权利要求1所述的5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤A中反应温度为50‑70℃，反应时间为0.1‑1小时。2CN112898206A说明书1/5页一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法。背景技术[0002]维生素B12是一类含有钴的咕啉类化合物的总称。中国现在是维生素B12的主要产地，2019年的销售在500吨左右，占到了全球销售市场的80%。5,6‑二甲基苯并咪唑是维生素B12发酵过程中重要的中间体，国内需求量每年400吨左右。5,6‑二甲基苯并咪唑的现有工艺以3,4‑二甲基苯胺为起始原料，经乙酰化，硝化，还原和脱保护，最后关环共计5步反应（如图1所示，科技进展，1999,10：19‑22）。工艺过程涉及到上保护，脱保护，操作繁琐。发明内容[0003]本发明要解决的技术问题是提供一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法，3,4‑二甲基苯胺为起始原料，在甲酸中反应得到中间体N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺，在经过硝化，催化氢化还原，甲酸关环得到终产品5,6‑二甲基苯并咪唑，克服了现有技术存在的缺陷。[0004]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种5,6‑二甲基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：步骤A、N‑（3,4‑二甲基苯基）甲酰胺的制备：将3,4‑二甲基苯胺加入到烧瓶中，升温至50‑90℃，向烧瓶内滴加甲酸并反应0.1‑3小时，然后减压蒸干得到N‑（3,4‑二甲基