一种特立帕肽杂质F的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112940103A(43)申请公布日2021.06.11(21)申请号201911259985.9(22)申请日2019.12.10(71)申请人深圳翰宇药业股份有限公司地址518057广东省深圳市南山区高新技术工业园中区翰宇生物医药园办公大楼四层(72)发明人汪伟姜旭邦尹传龙陶安进余品香(74)专利代理机构深圳市深佳知识产权代理事务所(普通合伙)44285代理人夏欢(51)Int.Cl.C07K14/635(2006.01)C07K1/04(2006.01)C07K1/06(2006.01)权利要求书2页说明书12页序列表1页附图13页(54)发明名称一种特立帕肽杂质F的合成方法(57)摘要本发明涉及杂质合成技术领域，特别涉及一种特立帕肽杂质F的制备方法。本发明发现特立帕肽在其生产和储存过程中会产生天冬酰亚胺类杂质，命名为杂质F，该杂质的发现与合成有利于特立帕肽原料药的质量控制；采用本发明合成方法，粗肽纯度可达到42％，经过纯化后精肽纯度可达到92％。与现有技术相比，本发明得到的产品纯度高，易于纯化，收率也得到了相应地提高。CN112940103ACN112940103A权利要求书1/2页1.一种特立帕肽杂质F的合成方法，其特征在于，所述特立帕肽杂质F的结构式如式I所示：合成方法包括如下步骤：步骤A：采用固相合成法，以树脂为载体，依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(ODmab)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Boc-Ser(tBu)-OH，得到带有保护基的肽树脂；所述Asp(PG)中的PG保护基为All或Dmab保护基；步骤B：脱除Asp(PG)的PG保护基，关环，得到肽树脂；步骤C：将肽树脂进行裂解，得到特立帕肽杂质F。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述树脂为WangResinn，替代度为0.1～3.0mmol/g。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述偶联采用的偶联剂为HOBt/DIPCDI、HOBt/PyBop/DIPEA、HBTU/HOBt/DIPEA、HOAt/DIPCDI、HATU/HOAt/DIPEA或HOAt/PyAop/DIPEA中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述偶联采用的脱除Fmoc保护基团的试剂为10％～30％哌啶溶液，溶解氨基酸和哌啶溶液所用的溶剂为NMP、THF、DCM、DMF或DMSO中的一种或几种。2CN112940103A权利要求书2/2页5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤B中，所述Asp(PG)中的PG保护基为All保护基，所述脱除采用的催化剂为四三苯基膦钯，清除剂为苯硅烷或吗啉。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤B中，所述Asp(PG)中的PG保护基为Dmab保护基，所述脱除采用的清除剂为1％～5％水合肼-DMF溶液。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤B中，所述关环采用叠氮磷酸二苯酯关环。8.根据权利要求1至7中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤C中，所述裂解采用的裂解液为含有捕捉剂的三氟乙酸溶液，所述捕捉剂为PhSMe、PhOH、EDT、H2O、TIS、PhOMe中的一种或几种。9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述捕捉剂为TIS，裂解液中三氟乙酸与TIS的体积比为(90～99)：(1～10)。3CN112940103A说明书1/12页一种特立帕肽杂质F的合成方法技术领域[0001]本发明涉及杂质合成技术领域，特别涉及一种特立帕肽杂质F的合成方法。背景技术[0002]特