2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112979688A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号202110548855.8(22)申请日2021.05.20(71)申请人凯莱英医药集团（天津）股份有限公司地址300457天津市滨海新区经济技术开发区洞庭三街6号(72)发明人张恩选魏福亮车冠达张震孟卫华(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人梁文惠(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图1页(54)发明名称2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法(57)摘要本发明提供了一种2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸的制备方法。该制备方法包括：在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，该产物体系包括2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸，上述反应包括：使间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化。本申请通过在碱性条件下，使间氟三氟甲苯依次发生锂化和硼酯化，会使原本可能出现的副产物杂质和双硼酸杂质分别转化为原料和目标产物，因此原料仅需两步反应即可得到目标产物，制备方法简单。并且，本申请用到的原料价格较低，反应产物纯度和收率较高，有效实现了低成本下获得高收率目标产物的目标。CN112979688ACN112979688A权利要求书1/2页1.一种2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，所述产物体系包括所述2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸，所述反应包括：使所述间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件通过使用碱性的所述锂化剂实现。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性的锂化剂选自二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂和苯基锂中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯和硼酸三丙酯中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一原料体系还包含溶剂。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述间氟三氟甲苯体积比10:130:1，所述锂化剂与所述间氟三氟甲苯的摩尔比为1.5:12.5:1，所述硼酸酯与所述~~间氟三氟甲苯摩尔比为1.5:1~2.5:1。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤S1，将所述硼酸酯、所述间氟三氟甲苯和所述溶剂混合，得到第一分散液；步骤S2，调节所述第一分散液的温度至‑40~‑70℃，将所述锂化剂加入至所述第一分散h以进行锂化反应，得到第一中间产物体系；液后，保温0.5~1.5步骤S3，将所述第一中间产物体系恢复至室温后，加热所述第一中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，调节所述第一分散液的温度至‑60~‑70℃。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤S1，将所述间氟三氟甲苯和所述溶剂混合，得到第二分散液；步骤S2，调节所述第二分散液的温度至‑40~‑70℃，将所述锂化剂加入至所述第二分散h以进行锂化反应，得到第二中间产物体系；液后，保温0.5~1.5步骤S3，保持‑40~‑70℃的条件，将所述硼酸酯加入至所述第二中间产物体系，得到第三中间产物体系；步骤S4，将所述第三中间产物体系恢复至室温后，加热所述第三中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，调节所述第二分散液的温度至‑60~‑70℃。12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤S1，将所述间氟三氟甲苯和部分所述溶剂混合，得到第三分散液；步骤S2，将所述硼酸酯和剩余的所述溶剂混合，得到第四分散液；步骤S3，分别调节所述第三分散液和所述第四分散液的温度至‑40~‑70℃，将所述锂化剂加入至所述第三分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第四中间产物体系；2CN112979688A权利要求书2/2页步骤S4，保持‑40~‑70℃的条件，将所述第四中间产物体系加入至所述第四分散液中，得到第五中间产物体系；步骤S5，将所述第五中间产物体系恢复至室温后，加热所述第五中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。13.根据权利要求12所述的