一种本维莫德杂质的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116003226A(43)申请公布日2023.04.25(21)申请号202211727496.3(22)申请日2022.12.28(71)申请人山东创新药物研发有限公司地址250000山东省济南市高新区港兴三路北段济南药谷1号楼B座1601室(72)发明人于士兵齐书耀高素梅林雪竹(74)专利代理机构济南圣达知识产权代理有限公司37221专利代理师王磊(51)Int.Cl.C07C41/09(2006.01)C07C43/23(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图5页(54)发明名称一种本维莫德杂质的合成方法(57)摘要本发明属于化学制药技术领域，涉及一种本维莫德杂质的合成方法。将本维莫德、缚酸剂、催化剂、甲基化试剂加入有机溶剂中，加热至50～80℃进行反应，即得；其中，所述催化剂为White催化剂；本维莫德与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～1.3；本维莫德的结构式为本维莫德杂质的结构式为本发明提供的合成方法可以选择性甲基化，直接制备目标产物，收率高、纯度高。用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的本维莫德工CN116003226A艺改进。CN116003226A权利要求书1/1页1.一种本维莫德杂质的合成方法，其特征是，将本维莫德、缚酸剂、催化剂、甲基化试剂加入有机溶剂中，加热至50～80℃进行反应，即得；其中，所述催化剂为White催化剂；本维莫德与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～1.3；本维莫德的结构式为本维莫德杂质的结构式为2.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述催化剂用量为本维莫德重量的0.01～0.05倍。3.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。4.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述缚酸剂的用量为本维莫德重量的0.6～0.9倍。5.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。6.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述有机溶剂为乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺。7.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，所述有机溶剂的体积与本维莫德重量比为3～10:1，mL：g。8.如权利要求1所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，反应完毕后过滤，滤液减压浓缩，浓缩物加入正己烷/乙酸乙酯混合溶剂，降温结晶，过滤、干燥。9.如权利要求8所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1～5。10.如权利要求8所述的本维莫德杂质的合成方法，其特征是，结晶的温度为0～15℃。2CN116003226A说明书1/4页一种本维莫德杂质的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药技术领域，涉及一种本维莫德杂质的合成方法。背景技术[0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。[0003]本维莫德(Benvitimod，商品名欣比克)，主要作用于银屑病，其化学名为(E)‑1,3‑二羟基‑2‑异丙基‑5‑(2‑苯乙烯基)‑苯，结构式如下式Ⅰ所示：[0004][0005]目前本维莫德一般有两种路线合成，反应方程式如下：[0006]路线一：[0007][0008]路线二：[0009][0010]两种路线都会合成本维莫德的前体，结构式如式Ⅱ：3CN116003226A说明书2/4页[0011][0012]由此中间体经脱甲基后得本维莫德。脱甲基过程中会产生脱单甲基的副产物杂质：2‑异丙基‑3‑甲氧基‑5‑苯乙烯基苯酚，结构式如式Ⅲ：[0013][0014]目前该杂质及其制备方法未见报道，该杂质和本维莫德结构类似，较难精制去除，为了对本维莫德产品进行质量控制，需要对该杂质进行检测，而对该杂质检测的前提是提供杂质标准品，因此合成该杂质标准品意义重大。发明内容[0015]为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种本维莫德杂质的合成方法，该合成方法可以选择性甲基化，直接制备目标产物，收率高、纯度高。用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的本维莫德工艺改进。[0016]为了实现上述目的，本发明的技术方案为：[0017]一种本维莫德杂质的合成方法，将本维莫德、缚酸剂、催化剂、甲基化试剂加入有机溶剂中，加热至50～80℃进行反应，即得；其中，所述催化剂为White催化剂；本维莫德与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～1.3；本维莫德的结构式为本维莫德杂质的结构式为[0018]本维莫德杂质则是将本维莫德中的一个酚羟基甲基化，本维莫德中1、3位酚羟基的反