预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/10
2/10
3/10
4/10
5/10
6/10
7/10
8/10
9/10
10/10

亲,该文档总共17页,到这已经超出免费预览范围,如果喜欢就直接下载吧~

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113004328A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号202110254997.3(22)申请日2021.03.09(71)申请人重庆西米瑞医药技术有限公司地址400050重庆市九龙坡区科园四街70-1、70-2号(72)发明人许华侨王威(74)专利代理机构成都睿道专利代理事务所(普通合伙)51217代理人贺理兴(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书3页说明书13页(54)发明名称伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体、制备方法及制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法(57)摘要本发明涉及医药化工领域,公开了多个伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体及伏立康唑磷酸胆碱酯内盐及其制备方法,具体地:由式II所示的化合物进行氧化反应制备式IV;将式IV所示的中间体在反应溶剂中溶解,控温反应一定时间;然后加入水解剂,提纯即得式V所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V;由式V所示的中间体在缚酸剂作用下,制得式I所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐。本发明所得中间体均纯度好,收率高;最终制得的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐成品收率高,纯度高达99.5%以上;且中间体的制备方法操作简便,成熟可靠,反应路线短,原料易得,适合于大规模工业化生产。CN113004328ACN113004328A权利要求书1/3页1.伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V,其特征在于,如下式所示:2.伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV,其特征在于,如下式所示:3.伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV在水解剂的存在下进行水解反应,得到伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V;反应式如下:2CN113004328A权利要求书2/3页4.根据权利要求3所述伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V的制备方法,其特征在于,所述水解剂为有机碱或无机碱水溶液。5.根据权利要求4所述的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V的制备方法,其特征在于,所述水解剂与中间体IV的摩尔比为1‑20:1。6.伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV的制备方法,其特征在于,包括以下两种方法:方法A.以氯化胆碱为起始原料与二氯磷酸2氰基乙酯反应,然后与伏立康唑反应制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV;反应式如下:或方法B.由式II所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体与氧化剂反应制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV;反应式如下:3CN113004328A权利要求书3/3页7.根据权利要求6所述的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV的制备方法,其特征在于,方法B中所述氧化剂为:过氧化氢溶液、过氧乙酸溶液、间氯过氧苯甲酸、过氧化尿素、过碳酸钠或过氧叔丁醇。8.根据权利要求7所述的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体IV的制备方法,其特征在于,方法B中所述氧化剂与中间体II的摩尔比为1‑20:1。9.伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:由伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V在缚酸剂作用下,制得伏立康唑磷酸胆碱酯内盐I;反应式如下:10.根据权利要求9所述的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂为有机碱或无机碱水溶液。11.根据权利要求10所述的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂与伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V的摩尔比为1‑20:1。12.一种伏立康唑磷酸胆碱酯内盐,由权利要求9‑11任一项所述的制备方法制备得到。4CN113004328A说明书1/13页伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体、制备方法及制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工生产领域,具体而言,涉及一种伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体、其制备方法及利用该中间体制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法。背景技术[0002]伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:侵袭性曲霉病;非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症;对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌);由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。[0003]由于伏立康唑水溶性不佳,注射制剂时,需用羟丙基β‑环糊精包裹增加溶解性,制剂难度大。另外羟丙基β‑环糊精对多种难溶性药物具有较好的增溶作用,但是文献显示该辅料有一定程度的溶血性、肾毒性和致癌性,并可能存在其他尚未查明的毒副作用,国外仅有少数几种特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基β‑环糊精。因此,应对该种辅料进行继续深入的研究和观察,而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。[0004]申请号为CN201410224332.8的中国专利公开一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法,主要包括以下