一种伏立康唑中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111704606A(43)申请公布日2020.09.25(21)申请号202010532095.7(22)申请日2020.06.11(71)申请人广东隆赋药业股份有限公司地址528400广东省中山市南朗镇华南现代中医药城思邈路13号(72)发明人吴炜杰曾文彬倪明敏张盛滨(74)专利代理机构深圳龙图腾专利代理有限公司44541代理人廉莹(51)Int.Cl.C07D403/06(2006.01)C07D239/30(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种伏立康唑中间体的制备方法(57)摘要本发明适用于化工合成及医药技术领域，提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；将第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；将第二中间体、第三溶剂和甲酸钾进行混合，得到混合液；往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到伏立康唑中间体。本发明通过上述的制备方法，可以制得高收率、高纯度的伏立康唑中间体。CN111704606ACN111704606A权利要求书1/1页1.一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；将第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；将第二中间体、第三溶剂和甲酸盐进行混合，得到混合液；往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到所述伏立康唑中间体。2.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈和第一溶剂的摩尔比为1:(1～1.2):(0.04～0.06):(12～14)。3.根据权利要求1或2所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤中，溴代反应是在50～60℃的水浴条件下进行的。5.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂的摩尔比为1:(0.6～1):(5～6):(4～5)。6.根据权利要求1或5所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为四氢呋喃。7.根据权利要求1或5所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述酸处理后的锌粉的制备方法包括以下步骤：将锌粉与1～3mol/L的盐酸进行搅拌混合后，再经过滤，得到固体物；对固体物进行洗涤后，再进行干燥处理，得到所述酸处理后的锌粉。8.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第二中间体、第三溶剂和甲酸盐的摩尔比为1:(50～55):(2.8～3.2)。9.根据权利要求1或8所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为甲醇；所述甲酸盐为甲酸钾。10.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述钯碳的添加质量为混合液的4％～6％。2CN111704606A说明书1/7页一种伏立康唑中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于化工合成及医药技术领域，尤其涉及一种伏立康唑中间体的制备方法。背景技术[0002]伏立康唑，是一种广谱三唑类抗真菌药，其化学名称为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；伏立康唑的上市产品剂型包括片剂、干混悬剂、冻干粉针剂，适用2岁及以上儿童及成人使用，属于临床一线用药。[0003]其中，伏立康唑中间体，即(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是用于制备伏立康唑的关键原料；然而，传统用于制备伏立康唑中间体的方法存在收率较低、纯度较低等问题。发明内容[0004]本发明实施例的目的在于提供一种伏立康唑中间体的制备方法，旨在解决背景技术中提出的问题。[0005]本发明实施例是这样实现的，一种伏立康唑中间体的制备方法，包括以下步骤：[0006]将4-氯-6-乙基-氟嘧啶(SM1)、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；[0007]将第一中间体