伏立康唑的合成方法及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112898273A(43)申请公布日2021.06.04(21)申请号202110337504.2A61K31/506(2006.01)(22)申请日2021.03.30A61P31/10(2006.01)(71)申请人海南锦瑞制药有限公司地址570216海南省海口市南海大道海口保税区8号厂房(72)发明人黄月娜王进宇潘淑华王寿春(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人何佳(51)Int.Cl.C07D403/06(2006.01)A61K9/28(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61K47/26(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称伏立康唑的合成方法及应用(57)摘要本发明属于药物合成领域，公开了一种伏立康唑的合成方法及应用。本发明所提供的伏立康唑的合成方法是(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇在酸性条件下脱氯还原生成伏立康唑，所得伏立康唑配合辅料和粘合剂经粉碎过筛、混合制粒、干燥整粒、压片包衣等步骤制备伏立康唑片。本发明能在保证伏立康唑纯度的基础上，提高伏立康唑的收率，降低生产成本；所制备的伏立康唑片也具备伏立康唑高溶出度，具有良好的医疗效果。本发明适用于伏立康唑的合成及伏立康唑片的制备，尤其适用于高收率的伏立康唑的合成和高溶出度的伏立康唑片的制备。CN112898273ACN112898273A权利要求书1/1页1.一种伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述合成方法为(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇与锌粉和冰醋酸在甲醇中发生取代还原反应，反应结束后，再加入水，调节pH至弱碱性，过滤，水洗，即得伏立康唑，其化学反应式为：2.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述取代还原反应的温度为15～30℃。3.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于：所述调节pH值为7.5～8.5。4.一种伏立康唑片，其特征在于：以重量份数计，有效成分的原料包括：根据权利要求1～3中所述伏立康唑的合成方法所合成的伏立康唑50份、辅料102份、粘合剂3份、硬脂酸镁2份和薄膜包衣预混剂250‑470份。5.根据权利要求4所述的伏立康唑片，其特征在于：以重量份数计，所述辅料包括：乳糖70份，预胶化淀粉20份和交联羧甲基纤维素钠12份。6.根据权利要求4或5所述的伏立康唑片，其特征在于：所述粘合剂为聚维酮K30。7.根据权利要求4～6中任意一项所述的伏立康唑片的一种制备方法，其特征在于：所述制备方法是通过分别取伏立康唑和辅料粉碎过筛后混合，加入粘合剂的水溶液再次混匀，经制粒、干燥整粒后，加入硬脂酸镁混合并涂覆薄膜包衣预混剂，即得所述伏立康唑片。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述伏立康唑粉碎后的粒径D90为45～95μm；所述辅料粉碎后的细度为60～80目。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述干燥的温度为50～60℃。10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述伏立康唑片的硬度为4～10kg、脆碎度为小于1％，包衣增重为1.5～3％。2CN112898273A说明书1/5页伏立康唑的合成方法及应用技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及伏立康唑的合成方法及应用，具体的说一种高收率的伏立康唑的合成方法及应用。背景技术[0002]伏立康唑(Voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药物动力学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，其化学名称为(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(5‑氟嘧啶‑4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇，其结构式如下：[0003][0004]目前，现有技术中合成伏立康唑的体系都是处在强碱性条件下，很容易造成伏立康唑的水解，使得伏立康唑纯化困难，收率降低，为达到制备药物的标准纯度，往往需要制备大量的伏立康唑，这样无疑是增加了企业的生产成本，造成制备原料的大量浪费，所以开发一种高收率的伏立康唑的合成方法是十分必要的。发明内容[0005]为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种伏立康唑的合成方法及应用，以达到提高伏立康唑的收率，降低伏立康唑的纯化难度，保证其纯度，降低企业生产成本的目的；[0006]本发明还提供一种伏立康唑片及其制备方法，以达到提高伏立康唑片中伏立康唑的溶