一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113149888A(43)申请公布日2021.07.23(21)申请号202110490870.1A61K31/404(2006.01)(22)申请日2021.05.06A61P35/00(2006.01)(71)申请人中山大学地址510275广东省广州市海珠区新港西路135号(72)发明人钱宇张芷菁尹鑫茹许爱民黄佳武郑日梅史滔达徐新芳胡文浩(74)专利代理机构深圳市创富知识产权代理有限公司44367代理人高冰(51)Int.Cl.C07D209/38(2006.01)C07D405/12(2006.01)C07D405/06(2006.01)权利要求书3页说明书16页(54)发明名称一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的羟基吲哚酮类衍生物结构新颖，同时还具有很好的抗肿瘤作用，尤其是对人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞均具有较好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值。同时，本发明还提供了所述羟基吲哚酮类衍生物的制备方法，即以重氮化合物、苄醇和靛红为原料，在金属催化剂的催化作用下，于有机溶剂中经过一步反应即可制备得到；本发明的制备方法原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。CN113149888ACN113149888A权利要求书1/3页1.一种羟基吲哚酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构：式中，所述R1为甲基、甲氧基、氯、溴；R2为甲基、苄基、苯基；R3为直链或带支链烷基、苄基、取代苄基、呋喃甲基、萘甲基；R4为甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤代苯基、联苯基、萘基、苯并二恶茂基；R5为烷基、苯基及取代苯基。2.根据权利要求1所述的一种羟基吲哚酮类衍生物，其特征在于，所述R1为4‑氯、5‑甲基、5‑甲氧基、5‑溴、6‑氯、7‑甲基、5,7‑2‑甲基；R2为甲基、苄基、苯基；R3为2‑呋喃甲基、3‑呋喃甲基、1‑萘基甲基、2‑萘基甲基、苯甲基、4‑甲氧基苯甲基、4‑叔丁基苯甲基、联苯甲基、4‑氟苯甲基、2‑甲基苯甲基、3,4‑2‑氯苯基甲基、环己甲基、环丙甲基、乙烯甲基、1‑苯基乙烯甲基、苯并二恶茂甲基；R4为4‑甲基苯基、4‑氯苯基、4‑联苯基、3‑甲氧基苯基、2‑甲基苯基、萘基、苯并二恶茂基；R5为甲基、2，6二甲基苯基，2，6二乙基苯基，2，6二苯基苯基。3.根据权利要求1所述的一种羟基吲哚酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：2CN113149888A权利要求书2/3页4.权利要求1‑3任一项所述的羟基吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，根据以下的化学反应式，将式Ⅱ所示的靛红、式Ⅲ所示的苄醇、式Ⅳ所示的重氮化合物混溶于无水有机溶剂中，并在金属催化剂和分子筛存在的条件下进行反应，即可得到式(Ⅰ)所示的羟基吲哚酮类衍生物：3CN113149888A权利要求书3/3页5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式Ⅱ所示的靛红、式Ⅲ所示的苄醇、式Ⅳ所示的重氮化合物和金属催化剂的反应摩尔比为1.0:(2.0～3.0):(2.0～3.0):(0.02～0.2)。6.权利要求1‑3任一项所述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。7.权利要求1‑3任一项所述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括但不限于人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞。10.一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，其特征在于，以权利要求1‑3任一项所述的羟基吲哚酮类衍生物为主要活性成分。4CN113149888A说明书1/16页一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用。背景技术[0002]癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难。进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。目前对于肿瘤的治疗主要有药物疗法、手术疗法和放射疗法。药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的重要手段。根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生