一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113214101A(43)申请公布日2021.08.06(21)申请号202110513523.6(22)申请日2021.05.11(71)申请人泰州天鸿生化科技有限公司地址225325江苏省泰州市高港区白马工业园姜高路南7号(72)发明人周明车胜丽陈剑(51)Int.Cl.C07C227/18(2006.01)C07C229/14(2006.01)C07C229/28(2006.01)C07C67/343(2006.01)C07C69/716(2006.01)C07C227/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。以五氟苯酚‑(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5％以上，为手性氨基酸的合成提供了新路径。CN113214101ACN113214101A权利要求书1/1页1.一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：以五氟苯酚‑(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为原料，在手性催化剂3和无机碱存在下，有机溶剂中低温反应，经后处理得到化合物4；第二步：将化合物4与有机溶剂混合，钯碳催化氢化得到L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸。2.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自三氟甲苯/二氯甲烷混合溶剂。3.根据权利要求2所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，三氟甲苯/二氯乙烷体积比例为1：1。4.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述低温为‑20℃～0℃。5.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述无机碱选自叔丁基醇钾或叔戊醇钠。6.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1、化合物2、手性催化剂与无机碱摩尔比为1：1.3‑1.2：0.1‑0.05：1.4‑1.3。7.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自甲醇或异丙醇；氢气压力为0.1‑0.5Mpa。8.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：Pd/C选自5％或10％Pd/C，用量为原料重量5‑20％。9.根据权利要求1所述L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于，五氟苯酚‑(二苄氨)酯1合成操作为：在‑40℃～‑50℃下，将叔丁基溴化镁或环已基甲基溴化镁滴加到含草酸双(五氟苯基)酯的四氢呋喃溶液中反应，盐酸淬灭，浓缩得到油状物；随后将二苄胺和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到五氟苯基‑2‑(二苄氨基)‑3,3‑二甲基丁酸或五氟苯基‑3‑环己基‑2‑(二苄氨基)丙酸酯。2CN113214101A说明书1/5页一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。背景技术[0002]L‑叔亮氨酸(CAS:20859‑02‑3)及L‑环己基丙氨酸(CAS:27527‑05‑5)，可用作营养强化剂、动物饲料添加剂及药物的合成。它们均是非蛋白原，非天然的手性氨基酸，其来源主要通过化学合成，是氨基酸衍生物，如L‑叔亮氨酸中，由于叔丁基空间位阻较大，其衍生物在不对称合成中作为诱导不对称的模板。[0003]非天然氨基酸在改善其化学性质方面也将发挥关键作用。L‑叔亮氨酸及L‑环己基丙氨酸是多种抗癌药物及二肽甜味的原料。[0004]然而之前大多合成L‑叔亮氨酸及L‑环己基丙氨酸的报道是通过Strecker氨基酸合成法，随后酶拆分而制备。[0005]因此，发展有效的动力学手性诱导的合成方法来制备具有重要的研究意义。发明内容[0006]为了克服上述技术缺陷，本发明以五氟苯酚‑(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5