五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113248474A(43)申请公布日2021.08.13(21)申请号202110563258.2A61K9/00(2006.01)(22)申请日2021.05.24A61P35/00(2006.01)(71)申请人王能能地址844899新疆维吾尔自治区喀什地区泽普县赛力乡种植场4号(72)发明人王能能李妍(74)专利代理机构南京鑫之航知识产权代理事务所(特殊普通合伙)32410代理人姚兰兰(51)Int.Cl.C07D403/06(2006.01)C07D401/06(2006.01)C07B59/00(2006.01)A61K31/506(2006.01)A61K31/4709(2006.01)权利要求书2页说明书16页(54)发明名称五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途(57)摘要本发明公开了五元氮唑杂环衍生物，并公开了其制备方法及其用途。本发明属于医药技术领域，本发明提供的化合物五元氮唑杂环衍生物降低了化合物的细胞毒性、提高了药物的细胞活性、口服吸收率、生物利用度；本发明的化合物具有细胞毒性低、细胞活性好、口服吸收性高，良好的生物利用度的优点。另外，本发明的目的之二在于提供所述化合物及其药学上可接受的盐和组合物对于治疗多种不当的核转运触发的异常细胞应答相关的疾病、紊乱或病症也是有用的。本发明提供的化合物对于生物学与病理学现象中的核转运调节的研究，例如激酶介导的细胞内信号转导通路的研究以及新的核转运调节剂的比较评价也是有用的。CN113248474ACN113248474A权利要求书1/2页1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：2CN113248474A权利要求书2/2页2.如权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：通式(1)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括无机酸、有机酸和酸性氨基酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸选自天冬氨酸或谷氨酸。3.一种用于治疗、调节和/或预防与XPO1相关的生理学病况相关的疾病的药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的权利要求1‑2任一项所述的化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物为口服剂型。5.一种权利要求1‑2任一项所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗、调节和/或预防与XPO1相关的生理学病况相关的疾病的药物组合物。6.一种权利要求1‑2任一项所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗、调节和/或预防与XPO1相关的生理学病况相关的疾病的药物。3CN113248474A说明书1/16页五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体为五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途。背景技术[0002]真核生物细胞核具有双层膜结构，细胞质中的小分子的蛋白、核酸、盐通过核孔进行扩散，核质转运受体介导大分子物质进行跨核膜转运。特异的蛋白和RNA由特异的转运分子转运入和转运出细胞核，其中将分子转运出细胞核的蛋白被分类为核输出蛋白。核输出蛋白1(exportin1,XPO1)，也称为染色体区域稳定蛋白1(CRM1)是高尔基体的组成部分，是karyopherin‑β家族最重要的出核转运受体之一，是主要的输出蛋白核受体。核输出蛋白(XPO‑1)是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质(包括肿瘤抑制蛋白)运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。在肿瘤细胞内，由于XPO‑1过度表达，使得这种严格控制的蛋白质转运失调，部分XPO‑1的货物蛋白如肿瘤抑制因子异常定位于细胞质中，导致肿瘤的发生和发展。在若干种实体瘤细胞和血液肿瘤细胞(例如：人类的卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肝细胞癌、白血病、骨髓瘤)中高度表达，现已成为抗肿瘤药研发的重要靶标之一。[0003]核输出蛋白1(exportin1，XPO1)，负责超过240种蛋白的出核转运，其中包括了多种抑癌基因蛋白(tumorsuppressorproteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；生长调节蛋白(growthregulatoryproteins，GRPs)，如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡蛋