一种盐酸多西环素的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113248397A(43)申请公布日2021.08.13(21)申请号202110740226.5C07C303/32(2006.01)(22)申请日2021.07.01C07C309/30(2006.01)(71)申请人山东国邦药业有限公司地址261108山东省潍坊市滨海经济开发区先进制造产业园香江西一街02131号院内申请人国邦医药集团股份有限公司(72)发明人达先鹏李琦斌李芳王伟宏郭兴龙(74)专利代理机构山东华君知识产权代理有限公司37300代理人武欢欢(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C237/26(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种盐酸多西环素的制备方法(57)摘要本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法，所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11‑α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素；本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂，降低生产成本，采用化学法，用硼氢化物实现还原、脱氯反应，提高反应选择性约2%～3%，不再以氢气作为氢源，减小脱氯、还原反应过程的安全风险，11α‑氯代甲烯土霉素为原料，经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，总收率为90‑92.2%。CN113248397ACN113248397A权利要求书1/1页1.一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11‑α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素。2.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备11‑α氯代脱氧土霉素，采用的还原剂为硼氢化镁；所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，采用的脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠。3.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备11‑α氯代脱氧土霉素，将11α‑氯代甲烯土霉素分散在四氢呋喃的水溶液中，滴加浓盐酸，然后控制体系温度在15～30℃下，滴加质量浓度为14‑15%的硼氢化镁溶液，控制滴加时长在1～2h，滴加完毕，继续保温反应1～3h。4.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述四氢呋喃水溶液与11α‑氯代甲烯土霉素的质量比为6～8:1，所述四氢呋喃水溶液的水分含量为10%～20%；所述浓盐酸与11α‑氯代甲烯土霉素的质量比为0.08～0.12:1；所述硼氢化镁溶液与11α‑氯代甲烯土霉素的质量比为0.30～0.40:1。5.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐，向制备11‑α氯代脱氧土霉素步骤得到的反应液中分批加入三甲氧基硼氢化钠，投加毕搅拌4～6h，得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液；向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体，保持在35～45℃下搅拌反应4.5～5.5h，降温至0～5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。6.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述分批加入三甲氧基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠分5～8次投加，投加时间为50～80min；投料温度控制在10～30℃。7.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述三甲氧基硼氢化钠与11‑α氯代脱氧土霉素的质量比为0.4～0.5:1。8.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述磺基水杨酸与11‑α氯代脱氧土霉素的质量比为0.9～1:1。9.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述盐酸多西环素的磺基水杨酸盐用氨水中和后得到游离碱，再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。10.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法，其特征在于：所述硼氢化镁溶液的制备方法为将硼氢化钠分散在四氢呋喃中，四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3～5:1，保持体系温度在5～15℃，加入无水氯化镁搅拌反应，无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2～3:1，搅拌反应时长为1～3h；过滤除去盐，得到母液即为质量浓度14%～15%的硼氢化镁溶液。2CN113248397A说明书1/4页一种盐酸多西环素的制备方法技术领域[0001]本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种盐酸多西环素的制备方法。背景技术[0002]盐酸多西环素是四环素类药物，具广谱抗菌活性，可以治疗衣原体支原体感染，主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。此药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染，市场需求量非常大。[0003]目前盐酸多西环素的制备方式以土霉素为原料，经氯代、脱水制得11α‑氯‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后经一