一种更昔洛韦钠的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354647A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202110741796.6(22)申请日2021.06.30(71)申请人海南海灵化学制药有限公司地址570100海南省海口市秀英区南海大道281号(72)发明人陆一峰蔡亲(74)专利代理机构海南汉普知识产权代理有限公司46003代理人李海峰(51)Int.Cl.C07D473/18(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种更昔洛韦钠的合成工艺(57)摘要本发明提供一种更昔洛韦钠的合成工艺，以二乙酰鸟嘌呤为原料，将二乙酰鸟嘌呤与对甲基苯磺酸、N,N‑二甲基甲酰胺‑甲醇溶液混合加热，再加入三乙酰甲氧甘油进行缩合，并通过在缩合过程中添加甲醇和吸附剂，使反应平衡正向移动，减少三乙酰更昔洛韦的异构体生成，提高产品纯度和收率，最后在氢氧化钠乙醇水溶液中反应，得到更昔洛韦钠。采用本发明合成工艺生产的更昔洛韦钠，操作简单，成本低廉，易于工厂化生产。CN113354647ACN113354647A权利要求书1/1页1.一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1.将二乙酰鸟嘌呤和对甲基苯磺酸混合，再加入N,N‑二甲基甲酰胺‑甲醇溶液，加热至100～120℃，投入三乙酰甲氧甘油和吸附剂，再加热至165～178℃，搅拌反应4～6h后，减压浓缩后蒸干，洗涤蒸干物质后干燥，得三乙酰更昔洛韦；S2.取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，加热至60～65℃回流反应，待反应结束后，冷却，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得更昔洛韦钠。2.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，二乙酰鸟嘌呤、对甲基苯磺酸、N,N‑二甲基甲酰胺‑甲醇溶液和三乙酰甲氧甘油的比例为1g：(0.01～0.02)g:(5～8)mL：(1～1.2)mL。3.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述N,N‑二甲基甲酰胺‑甲醇溶液为N,N‑二甲基甲酰胺和甲醇按1:(2～2.5)的体积比混合所得。4.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述吸附剂为沸石分子筛和HPD‑600树脂按1:(0.46～0.58)的重量比混合所得。5.如权利要求1或4所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，吸附剂的加入量为二乙酰鸟嘌呤重量的22～35％。6.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，以10～15℃/min的速率加热至165～178℃。7.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述搅拌反应为以40～50r/min的速率搅拌反应。8.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述洗涤蒸干物质后干燥为依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液进行干燥。9.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S2中，三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液的比例为1g:(4～6)mL。10.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述氢氧化钠乙醇水溶液为将乙醇和水按照1:(2～1)的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量65～75％的氢氧化钠，静置20～30min所得。2CN113354647A说明书1/6页一种更昔洛韦钠的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及医药领域，特别涉及一种更昔洛韦钠的合成工艺。背景技术[0002]更昔洛韦(化学名为9‑(1,3‑二羟基‑2‑丙氧甲基)‑鸟嘌呤)是核苷类抗病毒药物的重要成员,是目前治疗CMV感染最好的药物之一。但目前制备的更昔洛韦杂质一般都在0.4％以上,将其用于注射，存在较大的风险。而且更昔洛韦存在化学结构不稳定和溶解度低的问题，容易出现稀‑醇互变现象，在制备医药制剂特别是水溶液制剂时常需加入一定量的助溶剂，如果助溶剂加入过多，则必然会增加临床使用中的毒副作用。[0003]因此，如何在保证更昔洛韦药效的基础上，提高其稳定性和溶解性，减少毒副作用，就显得尤为重要。[0004]更昔洛韦钠是在更昔洛韦的基础上，经过成盐、结晶、低温真空干燥所得的更昔洛韦钠，更昔洛韦钠与更昔洛韦相比，有效避免了稀‑醇互变现象，还具有杂质含量少、制备成本低廉和水溶解性较好的优点。因此，更昔洛韦钠是一种较更昔洛韦更加安全有效的抗病毒药物，值得进一步推广应用。但目前，对于更昔洛韦钠合成工艺的研究报道较少。[0005]专利CN103570716A《一种更昔洛韦钠的无水晶型及其制备方法》，公开了更昔洛韦钠的制备路线，先将更昔洛韦与氢氧化钠反应成盐，再用乙醇析出结晶，得到更昔洛韦钠水合物，最后向更昔洛韦钠水合物中加入低级醇或酮，加热结晶，得