一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112661757A(43)申请公布日2021.04.16(21)申请号202011543922.9(22)申请日2020.12.23(71)申请人河北合佳医药科技集团股份有限公司地址050000河北省石家庄市经济技术开发区海南路80号(72)发明人刘振强刘新元梁丙辰王宇栋(74)专利代理机构石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙)13128代理人张培元(51)Int.Cl.C07D473/18(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，以1,3‑二氯‑2‑乙酰氧基甲氧基丙烷为起始原料，通过制备单氯代更昔洛韦经酯化、水解、脱保护成盐最终制得盐酸缬更昔洛韦。本发明提供一种盐酸西更昔洛韦的合成方法，避免了双乙酰鸟嘌呤缩合过程的N‑7和N‑9异构体的分离转化问题，不通过更昔洛韦直接合成了单氯代更昔洛韦，替换了现有技术单乙酰更昔洛韦的合成，避免了更昔洛韦残留导致的双酯代物分离的难题，该方法工艺步骤短、操作简单，便于纯化，成本低廉，利于工业化生产，适用于盐酸缬更昔洛韦的合成。CN112661757ACN112661757A权利要求书1/2页1.一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：合成方法包括如下步骤：步骤一、1,3‑二氯‑2‑乙酰氧基甲氧基丙烷与乙酸盐在DMF溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，反应完毕后蒸馏除去DMF溶剂，加入有机溶剂和水洗涤，洗涤完毕后蒸除有机溶剂，得到化合物11；步骤二、化合物11与化合物4在DMF溶剂中，加入催化剂进行缩合反应得到化合物12，化合物12直接与甲氨水进行水解，盐酸中和结晶，滤出固体后再用水重结晶得到化合物13；步骤三、化合物13在DCC和DMAP作用下与CBZ‑L‑缬氨酸进行酯化反应，过滤，蒸除溶剂后，在异丙醇和NaOH水溶液体系中水解，经乙酸调节pH结晶得到化合物10；步骤四、化合物10氢化脱保护成盐得到盐酸缬更昔洛韦；反应步骤如下：2.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中乙酸盐与2CN112661757A权利要求书2/2页1,3‑二氯‑2‑乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为0.9‑1.1:1。3.根据权利要求2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中乙酸盐与1,3‑二氯‑2‑乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为1:1。4.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中所述乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。5.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。6.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中乙酰化反应温度为20‑40℃。7.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤二中化合物11与双乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1.2‑1.6:1。8.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤二中催化剂为对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与双乙酰鸟嘌呤的质量比为1:10‑20,缩合反应温度为110‑140℃；水解温度为40‑60℃，40％甲氨水与双乙酰鸟嘌呤的质量比为1‑2:1；盐酸中和pH值至6‑7；滤出固体温度为5‑10℃，重结晶时纯化水与双乙酰鸟嘌呤的质量比为10‑20:1。9.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤三中每克化合物13加入1‑3ml异丙醇；每克化合物13加入2‑4ml4％氢氧化钠水溶液；水解温度为20‑40℃；乙酸调节PH值至7‑8。10.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤四中氢化反应压力为0.3MPa。3CN112661757A说明书1/6页一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法。背景技术[0002]盐酸缬更昔洛韦是一种巨细胞病毒(CMV)核苷类似物DNA聚合酶抑制剂，它是抗病毒药物更昔洛韦的前体药物，其生物利用度是传统药物更昔洛韦的10倍，而毒性却大大降低。其临床用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者因感染CMV所致急性视网膜炎，以及预防和治疗器官移植者继发的CMV感染。缬更昔洛韦凭借更安全、更方便的给药方式、更高的生物利用率成为最佳的CMV感染治疗新药。其结构式为：[0003]对于盐酸缬更昔洛韦的合成，国内外现行的生产工艺多是参照US5840890A，EP1870411A1所述类似的方法以更昔洛韦作为主要起始原料，通过原酸酯保护制备中间体单乙酰更昔洛韦，然后经酯化、水解制得CBZ‑缬更昔洛韦单酯，最后脱保护成盐来制备