一种三甲基间苯三酚的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113402364A(43)申请公布日2021.09.17(21)申请号202110760402.1(22)申请日2021.07.06(71)申请人海口天行健药物研究有限公司地址570100海南省海口市药谷一路6号海口国家高新区引领科技众创园B栋1层(72)发明人李庆明凌秀才陈恳肖茂锐吴豪(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人郑玉洁(51)Int.Cl.C07C37/16(2006.01)C07C39/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种三甲基间苯三酚的制备方法(57)摘要本发明公开了一种三甲基间苯三酚的制备方法，以间苯三酚为原料，通过采用硫酸催化第一步反应，操作更为简便，同时减少了反应副产物，降低了对生产设备的损害。将第一步反应所得反应产物与碳酸二甲酯进行第二步甲基化反应，碳酸二甲酯无毒无腐蚀性，大大提升了生产的安全性，绿色环保，且提升了最终成品的质量和收率。解决了现有三甲基间苯三酚制备方法生产过程的安全性低，避免使用盐酸等强腐蚀性试剂，且采用碳酸二甲酯替代剧毒试剂硫酸二甲酯。CN113402364ACN113402364A权利要求书1/1页1.一种三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）取甲醇加入反应器中，搅拌下加入催化剂硫酸；取无水间苯三酚加入所述反应器中，搅拌至溶解，充入氮气，加热反应2～8h；冷却至室温，加入水或无机盐水溶液稀释，用萃取溶剂萃取三次，合并萃取液，减压蒸馏回收溶剂，得浓缩物；（2）取步骤（1）所得浓缩物，加二甲基亚砜溶解，充氮保护，加入碳酸钾，升温，称取碳酸二甲酯，分成批加入，加完后加热反应1～6h，再减压蒸馏除去过量碳酸二甲酯，然后降温至室温，搅拌下滴加纯化水，滴完后搅拌下冷却析晶，过滤，滤渣用水洗涤，即得三甲基间苯三酚粗品；（3）三甲基间苯三酚一次精制品的制备：取步骤（2）所得三甲基间苯三酚粗品，加入重结晶溶剂加热溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，搅拌下冷却析晶，过滤，得到三甲基间苯三酚一次精制品；（4）取步骤（3）所得三甲基间苯三酚一次精制品，加入重结晶溶剂加热溶解，加入活性炭脱色，趁热过滤，搅拌下冷却析晶，过滤，滤渣用冷的重结晶溶剂洗涤，减压干燥，得到三甲基间苯三酚成品。2.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂硫酸与无水间苯三酚的摩尔比为2～10：1。3.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述甲醇与无水间苯三酚投料比为5‑20：1（v/w）。4.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述加热反应温度为50～120℃。5.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述加热反应温度为100～160℃。6.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碳酸二甲酯与步骤（1）所述无水间苯三酚的摩尔比为2～15:1。7.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碳酸钾与步骤（1）所述无水间苯三酚的摩尔比为2～12：1。8.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述纯化水与所述二甲基亚砜的质量比为1～6：1。9.根据权利要求1所述的三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤（3）、（4）中，所述重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚、乙酸乙酯或上述溶剂的水溶液。2CN113402364A说明书1/4页一种三甲基间苯三酚的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种三甲基间苯三酚的制备方法。背景技术[0002]三甲基间苯三酚，化学名称为1，3，5‑三甲氧基苯，是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和精细化工产品的合成中，如用于血管扩张剂盐酸丁咯地尔的合成。同时三甲基间苯三酚本身就是一种有效的抗痉挛药物，可以直接作用于平滑肌，通过协同效应使得括约肌和尿道平滑肌对间苯三酚更加敏感，起到加强解痉镇痛的效果。[0003]目前，国内报道合成三甲基间苯三酚的方法主要有两种：一是以六氯苯为原料经醚化和脱氯二步反应制备三甲基间苯三酚，六氯苯毒性较大，制备过程中需要用金属钠与甲醇先反应成甲醇钠，金属钠太过活泼，不利于安全操作，同时该路线产率较低；二是以1，3，5‑三溴苯为原料经甲氧基化反应制备三甲基间苯三酚，原料昂贵，且制备过程中也需要用金属钠与甲醇进行反应。[0004]美国专利US3449503公开了以间苯三酚为起始原料，在甲醇中通入氯化氢催化反应生成部分甲基化产物，