4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113461635A(43)申请公布日2021.10.01(21)申请号202110769567.5(22)申请日2021.07.07(71)申请人上海毕得医药科技股份有限公司地址200082上海市杨浦区翔殷路128号11号楼A座101室(72)发明人郦荣浩许慧敏王治国罗春艳(74)专利代理机构上海伯瑞杰知识产权代理有限公司31227代理人范艳静(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)C07D277/32(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯及其制备方法和应用，该制备方法包括将化合物1的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸乙酯溶解在二氯甲烷中，经过重氮化，卤代得到2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙酸乙酯；然后在还原剂条件下，得到2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙烷‑1‑醇；在一氧化碳气氛中，通过合适催化剂进行插羰反应得到4‑(2‑羟乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯；最后用氯化亚砜进行氯代反应得到4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯，其在合成APJ受体激动剂化合物中可以作为中间体得以应用；本发明首次提出合成4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的路线方法，且第一步优化溴代试剂后反应条件温和，收率得到提高。CN113461635ACN113461635A权利要求书1/2页1.一种4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：具体步骤包括：(1)、将化合物1的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸乙酯溶解在二氯甲烷中，加入溴代试剂，再滴入重氮化试剂，室温下反应，得到化合物2的2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙酸乙酯；(2)、将化合物2的2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙酸乙酯加入到乙醇中，冰盐浴冷却至0℃，再加入还原剂，室温反应，得到化合物3的2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙烷‑1‑醇；(3)、将化合物3的2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙烷‑1‑醇加入到乙醇中，加入三乙胺和催化剂，在一氧化碳气氛中，80℃反应，反应结束后得到化合物4的4‑(2‑羟乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯；(4)、将化合物4的4‑(2‑羟乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯加入到二氯甲烷中，冰盐浴降温至0℃，加入氯化亚砜，反应结束后获得化合物5的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯。2.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸乙酯、溴代试剂和重氮化试剂的投料摩尔比为1:(2‑6):(3‑6)。3.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溴代试剂为苄基三乙基溴化铵；和/或，步骤(1)中，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯；和/或，步骤(1)中，所述反应的时间为18±0.1h。4.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠。5.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙烷‑1‑醇、三乙胺和催化剂的投料的摩尔比为1:(2‑5):0.05；和/或，步骤(3)中，所述催化剂为[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；和/或，步骤(3)中，所述反应的时间为15±0.1h。6.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述4‑(2‑羟乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯和氯化亚砜的投料的摩尔比为1:(1‑2)。7.根据权利要求1所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应的时间为3±0.1h。8.一种4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯，其特征在于：其由权利要求1‑7任一项所述的制备方法得到。2CN113461635A权利要求书2/2页9.一种如权利要求8所述的4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯在合成APJ受体激动剂化合物中作为中间体的应用。3CN113461635A说明书1/5页4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯及其制备方法和应用。背景技术[0002]APJ受体是视紫红素样G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。apelin/APJ系统已在心脏、肾脏、胰腺、肺和中枢神经系统等多种组织中被观察到，这表明该系统在哺乳动物的生理和病理中起着不同的作用。能够作为APJ受体激动剂的化合物以