一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113461608A(43)申请公布日2021.10.01(21)申请号202110785241.1(22)申请日2021.07.12(71)申请人江苏弘和药物研发有限公司地址214000江苏省无锡市新吴区长江南路35号C栋6楼(72)发明人张浩波浦坤峰宋雪剑(74)专利代理机构无锡华源专利商标事务所(普通合伙)32228代理人聂启新(51)Int.Cl.C07D213/80(2006.01)C07D213/803(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法(57)摘要本发明公开了一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法，所述合成方法的具体步骤为：(1)以6‑甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6‑三溴甲基烟酸甲酯；(2)6‑三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下，脱去一个溴，得到6‑二溴甲基烟酸甲酯；(3)6‑二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应，生成产品6‑甲酰基烟酸甲酯。本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。CN113461608ACN113461608A权利要求书1/1页1.一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法按照如下路线进行：具体步骤为：(1)以6‑甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6‑三溴甲基烟酸甲酯；(2)6‑三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下，脱去一个溴，得到6‑二溴甲基烟酸甲酯；(3)6‑二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应，生成产品6‑甲酰基烟酸甲酯。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，6‑甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3‑3.5:3.5‑4.5。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，6‑甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3.2:4。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，冰乙酸的体积量为6‑甲基烟酸甲酯体积的8‑12倍，优选10倍。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为45‑55℃，反应时间为16‑24h；优选反应温度为50℃。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，6‑三溴甲基烟酸甲酯与亚硫酸钠的摩尔比为1:2.5‑3.5，优选摩尔比为1:3。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其中甲醇体积量为6‑三溴甲基烟酸甲酯的1.5‑2.5倍，乙酸乙酯体积量为6‑三溴甲基烟酸甲酯的4.5‑5.5倍。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇体积量为6‑三溴甲基烟酸甲酯的1.8‑2.2倍，乙酸乙酯体积量为6‑三溴甲基烟酸甲酯的4.8‑5.2倍。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为室温，优选为25℃，反应时间为0.5‑2h。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，6‑二溴甲基烟酸甲酯与吗啉的摩尔比为1:2.5‑4.5，优选摩尔比为1:3‑3.5；反应温度为75‑100℃，优选85‑90℃，反应时间为0.5‑2h。2CN113461608A说明书1/3页一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法。背景技术[0002]6‑甲酰基烟酸甲酯是一种具有双官能团的活性有机合成砌块，其分子结构中带有的醛基和酯基都能与多种官能团进行连接，从而构建不同的分子结构。目前，6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法主要有以下几种：1.以吡啶‑2，5‑二甲酸甲酯为起始原料，利用两个甲酸甲酯的活性差异，选择性还原2位甲酸甲酯，得到2‑羟甲基烟酸甲酯，再氧化羟甲基成醛基得到产品，此方法弊端在于原料价格昂贵，氧化步骤若使用戴斯马丁氧化剂，成本很高，若使用二氧化锰，污染严重。2.以6‑甲基烟酸甲酯为起始原料，通过二氧化硒一步直接氧化甲基至醛基，该方法原料价格低廉，但二氧化硒毒性加大，无法大量生产。综合几种方法，都无法进行经济高效的大规模生产。发明内容[0003]针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法。本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。[0004]本发明的技术方案如下：[0005]一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：[0006][0007]具体步骤为：[0008](1)以6‑甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6‑三溴甲基烟酸甲酯；[0009](2)6‑三溴甲基烟酸甲