2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113501828A(43)申请公布日2021.10.15(21)申请号202110769101.5(22)申请日2021.07.07(71)申请人上海毕得医药科技股份有限公司地址200082上海市杨浦区翔殷路128号11号楼A座101室(72)发明人王治国涂强郦荣浩罗春艳(74)专利代理机构上海伯瑞杰知识产权代理有限公司31227代理人范艳静(51)Int.Cl.C07D493/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用，该制备方法包括将化合物1加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温，氩气保护下，缓慢加入碱，滴入化合物2，滴加完成后，升温反应；反应完全后，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物3，其中，碱优选叔丁醇钾；将化合物3和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗、过滤、旋干得到化合物4，其中，酸催化剂优选对甲苯磺酸；本发明的制备方法避免使用溴丙烯、(双(三甲基硅基)氨基锂)和臭氧等危险试剂，更加安全环保；本发明的制备方法反应条件温和，操作简便，收率高，工艺稳定更适合放大生产；另外，该方法无需低温除氧，反应更容易控制。CN113501828ACN113501828A权利要求书1/1页1.一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下所示：具体步骤包括：(1)、将化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温至‑10℃以下，氩气保护下，恒温加入碱，加毕，搅拌30min后，滴入化合物2的2‑(2‑溴乙氧基)四氢‑2H‑吡喃，滴加完成后，升温至0℃反应，反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯；(2)、将化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗过滤旋干得到化合物4的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮。2.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱选自碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种以上。3.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1的四氢吡喃‑4‑羧酸甲酯与碱的摩尔比为1:(1‑2)。4.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的时间为2±0.1h。5.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸催化剂选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸和对甲苯磺酸中的一种以上。6.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3的4‑(2‑((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)乙基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸甲酯与酸催化剂的摩尔比为1：(0.05‑0.5)。7.根据权利要求1所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述搅拌的时间为12±0.1h。8.一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮，其由权利要求1‑7任一项所述的制备方法得到。9.一种如权利要求8所述的2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮作为中间体的应用。2CN113501828A说明书1/4页2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用。背景技术[0002]2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮是具有双官能团的重要有机合成原料，被广泛地应用于医药中间体、液晶材料和农药中间体的合成。[0003]以2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮为原料的医药中间体有很多，它们可以合成多种药物，例如天然的免疫抑制剂FR901483，抗肿瘤生物碱Pancratistatin，实验证明，其对60种人类癌细胞系均有较高专属性细胞毒作用；安可平(Vincristine)别名醛基长春碱，长春碱(Vinblastine)是抗肿瘤植物药成分；力可拉敏(Lycoramine)是作用于神经系统的药物，合成多巴胺的拮抗剂可治疗精神分裂症；叶莅萩碱，其有兴奋中枢神经并升高血压的作用，临床用于治疗面部神经麻痹、小儿麻痹后遗症、神经衰弱和眩晕等疾病。[0