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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113121537A(43)申请公布日2021.07.16(21)申请号202110391999.7(22)申请日2021.04.13(71)申请人南通药明康德医药科技有限公司地址226299江苏省南通市启东经济开发区华石南路699号(72)发明人周强张大为孙春于凌波徐学芹毛延军董径超马汝建徐艳白有银焦家盛兰倩倩王曦卫维贾涛冯瑞(74)专利代理机构上海浦一知识产权代理有限公司31211代理人郑权(51)Int.Cl.C07D471/10(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法(57)摘要本发明公开一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法,包括以下步骤:第一步,在第一反应溶剂中,化合物1在碱作用下与1‑溴‑2氯乙烷反应,得到化合物2;第二步,在第二反应溶剂中,化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应,得到化合物3。本发明的方法具有原料易得,操作方便,路线短,总体收率高,适合工业化生产等优点,主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。CN113121537ACN113121537A权利要求书1/2页1.一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:第一步,在第一反应溶剂中,化合物1在碱作用下与1‑溴‑2氯乙烷反应,得到化合物2;第二步,在第二反应溶剂中,化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应,得到化合物3;反应式如下:其中,所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种;所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠;所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种;所述还原剂选自四氢铝锂。2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一步中,化合物1在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子,再加入1‑溴‑2氯乙烷进行反应。3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述第一步中,化合物1、碱与1‑溴‑2氯乙烷三者的投料摩尔比为1:(1~3):(1~10);优选地,化合物1、碱与1‑溴‑2氯乙烷三者的投料摩尔比为1:(1.05~2):(1.05~5);更优选地,化合物1、碱与1‑溴‑2氯乙烷三者的投料摩尔比为1:(1.1~1.5):(1.1~2)。4.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述第一步中,化合物1与碱反应时,反应温度为‑80℃~‑70℃;优选地,反应温度为‑78℃。5.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述第一步中,化合物1与碱的反应时间为30min~90min;优选地,反应时间为45min~75min;更优选地,反应时间为60min。6.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述第一步中,加入1‑溴‑2氯乙烷进行反应时,反应温度为‑10~5℃;优选地,反应温度为‑5℃~0℃。7.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第二步中,将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中进行反应。8.如权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述第二步中,化合物2与还原剂的投料摩尔比为1:(1~5);优选地,化合物2与还原剂的投料摩尔比为1:(1.1~3);更优选地,化合物2与还原剂的投料摩尔比为1:(1.1~1.5)。9.如权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述第二步中,反应温度为‑20℃~5℃;优选地,反应温度为‑10~5℃;更优选地,反应温度为0~5℃。10.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一反应溶剂和/或第二反应溶剂2CN113121537A权利要求书2/2页为无水溶剂或预先经过无水处理。11.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一反应溶剂和/或第二反应溶剂选自四氢呋喃。12.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一步和/或第二步在惰性氛围下进行反应。3CN113121537A说明书1/4页一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成方法领域,特别是涉及一种简便的2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法。背景技术[0002]化合物2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯(CAS:236406‑39‑6)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯合成方法虽有少量文献报道,但合成路线长,总体收率不高。[0003]因此,需要开发一个原料易得,操作方便,路线短,总体收率高,适合工业化生产的合成方法。发明内容[0004]本发明