L-5-甲基四氢叶酸钙的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113603691A(43)申请公布日2021.11.05(21)申请号202110924248.7(22)申请日2021.08.12(71)申请人连云港冠昕医药科技有限公司地址222006江苏省连云港市海州区巨龙南路59号八佰城市走廊1号楼707(72)发明人王兆俊赵金龙(74)专利代理机构南京灿烂知识产权代理有限公司32356代理人赵丽(51)Int.Cl.C07D475/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称L-5-甲基四氢叶酸钙的制备工艺(57)摘要本发明涉及一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺，采用不对称催化加氢将将叶酸还原为(6S)‑四氢叶酸，叶酸的转化率高、(6S)‑四氢叶酸非对映体过量程度高；通过成盐并结晶，可以容易地富集得到具有极高非对映体过量的(6S)‑四氢叶酸中间体，由此最终制得的L‑5‑甲基四氢叶酸钙的收率和纯度高。本发明的催化加氢工艺在工业应用上十分成熟，操作方便；后续的甲基化和成盐步骤易于实施，在提高了产物收率和纯度的情况下，所述制备工艺具有很高的经济价值和实用价值。CN113603691ACN113603691A权利要求书1/2页1.一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺，包括：其中，步骤a采用不对称催化加氢还原的方法，前催化剂为Rh前催化剂，配体的结构如以下式I所示：其中，R独立地选自：C1‑C4烷基、苯基。2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤a包括：在惰性气体保护下，将Rh前催化剂、配体溶于甲醇或乙醇中，得到催化剂溶液；将叶酸加入到缓冲液中溶解，得到叶酸的缓冲溶液；将催化剂溶液加入到叶酸的缓冲溶液中，然后进行催化加氢反应；反应结束后，用酸将溶液的pH调整至2.5±1，随后过滤收集析出的四氢叶酸粗品；将其加入到水中，然后加入苯磺酸或对甲苯磺酸，升温搅拌反应，之后缓慢冷却至室温，将析出的晶体过滤，将其重新分散于水中，常温下加碱调节pH至中性，使固体完全溶解，再用酸将溶液的pH调至1.5±0.5，析出大量固体，过滤水洗，得(6S)‑四氢叶酸湿品。3.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，步骤a中所述的Rh前催化剂选自[Rh(cod)Cl]2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)2]SbF6、[Rh(cod)2]BF4、[Rh(cod)2]ClO4的至少一种；所述Rh前催化剂的用量，以Rh的摩尔量计算，为叶酸的0.1～1％。4.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，步骤a中式I的R独立地选自：甲基、乙基、苯基。5.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，步骤a中所述配体选自以下配体1或配体2：2CN113603691A权利要求书2/2页6.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述配体的摩尔量为Rh摩尔量的1.0～1.5倍。7.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤a中所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液。8.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤a中苯磺酸或对甲苯磺酸的摩尔量是叶酸的1～3倍。9.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺还包括：步骤b：将步骤a中的(6S)‑四氢叶酸湿品加入到甲酸中，并加入三氟乙酸作为催化剂，常温搅拌至完全溶清；溶清后，加入酸，然后搅拌至大量固体析出，过滤后滤饼用水洗涤、干燥，得到(6S)‑5,10‑亚甲基四氢叶酸；步骤c：在水中加入还原剂，控制内温度30～60℃，缓慢加入步骤b中的干燥(6S)‑5,10‑亚甲基四氢叶酸，加完后搅拌反应；随后，用酸将溶液的pH调至7.0±0.3，过滤，滤液中再次加入还原剂，控制内温30～60℃，继续搅拌反应，然后加入活性炭脱色，过滤，得(L)‑5‑甲基四氢叶酸滤液；步骤d：将滤液升温至70～90℃，加入食品级氯化钙，搅拌0.5～3h，然后自然冷却至室温，析出晶体，过滤；将滤饼用40～60℃的热水打浆，随后再用亲水的低沸点有机溶剂打浆，过滤、干燥，得到(L)‑5‑甲基四氢叶酸钙成品。10.根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于，步骤c中的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫化钠中的至少一种。3CN113603691A说明书1/6页L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺。背景技术[0002]L‑5‑甲基四氢叶酸(N‑(5‑甲基)‑6(S)‑5,6,7,8,‑四氢蝶酰基‑L‑谷氨酸，(6S)‑5‑甲基四氢叶酸，简称L‑5‑MTHF或(6S)‑5‑MTHF)，是叶酸最具生物活性和功能的形式，普通叶酸只有转换为L‑5‑甲基四氢叶酸才能参与甲基化过程以及D