一种L-5-甲基四氢叶酸的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114874216A(43)申请公布日2022.08.09(21)申请号202210552764.6(22)申请日2022.05.19(71)申请人无锡紫杉药业有限公司地址214199江苏省无锡市锡山区东港镇港下勤新村(72)发明人孟电力奚红亮黄春王旭阳(74)专利代理机构无锡睿升知识产权代理事务所(普通合伙)32376专利代理师张悦(51)Int.Cl.C07D475/04(2006.01)C07B57/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种L-5-甲基四氢叶酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其技术方案包括以下步骤，步骤S1，以叶酸为原料，还原制得中间体6‑(R,S)‑四氢叶酸；步骤S2，6‑(R,S)‑四氢叶酸经过手性拆分，制得中间体6‑S‑四氢叶酸盐；步骤S3，6‑S‑四氢叶酸盐在缓冲液中经过甲基化反应制得中间体L‑5‑甲基四氢叶酸，本发明优点在于通过原料叶酸和硼氢化钠的反应生成混旋四氢叶酸，然后进行手性拆分得到6‑(S)‑四氢叶酸的衍生物，再进行5位甲基化，直接得到单杂合格的L‑5‑甲基四氢叶酸，不需要进一步纯化，避免L‑5‑甲基四氢叶酸的反复纯化带来的问题，大大提高产品的收率。CN114874216ACN114874216A权利要求书1/1页1.一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤S1，以叶酸为原料，还原制得中间体6‑(R,S)‑四氢叶酸；步骤S2，6‑(R,S)‑四氢叶酸经过手性拆分，制得中间体6‑S‑四氢叶酸盐；步骤S3，6‑S‑四氢叶酸盐在缓冲液中经过甲基化反应制得中间体L‑5‑甲基四氢叶酸。2.根据权利要求1所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S1，包括以下步骤：a1、将叶酸悬浮在5～7倍量的水中，加入30％氢氧化钠水溶液至溶清，溶液PH控制在7.5～8.0；a2、在氮气保护下，在a1所得溶液中加入硼氢化钠水溶液反应，之后溶液降温，使用浓盐酸淬灭至溶液PH范围2.5～3.5；a3、溶液中加入抗氧化剂，依次进行抽滤或离心，水洗，乙醇洗，真空干燥得四氢叶酸。3.根据权利要求2所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中的a2中，溶液中加入硼氢化钠水的反应条件为内温不超过85℃，在60～75℃下保持反应2.0～3.0h。4.根据权利要求3所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2包括：将6‑(R,S)‑四氢叶酸，浮于5倍量的水中，加入抗氧化剂，加入拆分剂，升温到40～50℃，搅拌3h，抽滤或离心，水洗，乙醇洗，真空干燥后用DMF/水重结晶得到6‑(S)‑四氢叶酸的盐。5.根据权利要求4所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述拆分剂为硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。6.根据权利要求5所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述拆分剂用量为6‑(R,S)‑四氢叶酸的1.5～3倍摩尔当量。7.根据权利要求6所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S3包括：6‑S‑四氢叶酸盐悬浮于5倍量的缓冲液中，加入30％氢氧化钠水溶液至溶清，pH＝7.5～8.0，在氮气保护下，加入37％～40％甲醛溶液，在20～25℃下保持反应1.0～1.5h，将配好的硼氢化钠水溶液慢慢滴加，控制内温不超过25℃，加完升温到60～75℃下反应2.0～3.0h，降温，浓盐酸淬灭至pH至4.0～5.0，加入抗氧化剂，抽滤或离心，水洗，乙醇洗，真空干燥得6‑(S)‑5‑甲基四氢叶酸。8.根据权利要求7所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述甲醛溶液用量为6‑S‑四氢叶酸盐的1.2～2.0倍摩尔当量。9.根据权利要求8所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述缓冲液为磷酸氢二钠‑柠檬酸、磷酸氢二钠‑磷酸二氢钠、磷酸氢二钠‑磷酸二氢钾或磷酸二氢钾‑氢氧化钠体系溶液。10.根据权利要求9所述的一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于：所述抗氧化剂为2‑巯基乙醇、维生素C或亚硫酸盐。2CN114874216A说明书1/5页一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种L‑5‑甲基四氢叶酸的制备方法。背景技术[0002]L‑5‑甲基四氢叶酸的化学全名为(6S)‑N‑[4‑[[(2‑氨基‑1,4,5,6,7,8‑六氢‑4‑氧‑5‑甲基‑6‑喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]‑L‑谷氨酸，也简称(6S)‑5‑MTHF或L‑5‑MTHF，其结构为，具体见式1：[0003][0004]L‑5‑甲基四氢叶酸(L‑5‑