一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113651708A(43)申请公布日2021.11.16(21)申请号202110945142.5(22)申请日2021.08.17(71)申请人湖南复瑞生物医药技术有限责任公司地址411200湖南省湘潭市湘潭县易俗河镇杨柳西侧天易创业大厦12楼1202室(72)发明人鲁光英(74)专利代理机构北京久维律师事务所11582代理人邢江峰(51)Int.Cl.C07C227/18(2006.01)C07C227/42(2006.01)C07C227/40(2006.01)C07C229/22(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法(57)摘要本发明提供一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5‑氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4‑二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得，后将上述制备得到的5‑氨基酮戊酸酯化物的盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得，本发明采用了滴加碳酸氢钠水溶液的非常规析晶方法，可以高收率、底杂质的得到了化合物A，该方法析晶得到的化合物A产品颗粒小较易粉碎，还能有效去除有关物质，较好地解决了现有技术中存在的问题。CN113651708ACN113651708A权利要求书1/1页1.一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备方法，其特征在于：包括步骤为：低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5‑氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4‑二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得；所述液体饱和链烃包括乙烷、丙烷、己烷、庚烷的一种或几种混合溶液；所述混合溶剂中，液体饱和链烃所占重量比为20～80％；所述低温条件是温度范围在‑10—5℃；所述丙三醇衍生物式结构为：其中R1为甲基、乙基、丙基能够增大脂溶性的基团。2.根据权利要求1所述一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂择一用二氯甲烷、二甲基甲酰胺替换。3.一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：将权利要求1—2制备的一种5‑氨基酮戊酸酯化物的盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得；所述的溶剂为醇类化合物，包括甲醇、乙醇。4.根据权利要求3所述一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：所述碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5—10％(m/m)，优选4—5％。5.根据权利要求3所述一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：所述烘干温度为30—60℃。2CN113651708A说明书1/3页一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，尤其涉及一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法。背景技术[0002]5‑氨基酮戊酸是生物内源性物质，是动物血红蛋白和植物叶绿素生物合成的前体物质，广泛应用于医药领域，做为光敏剂可用于各种癌症的治疗，还可用于制作杀虫剂和除草剂等。由于5‑氨基酮戊酸结构不稳定及渗透性有限，上世纪90年代起，陆续有多种酯化物成药的上市，如甲酯和乙酯等。[0003]现有技术中，公布了一种可用于药品及农药领域的用途的5‑氨基酮戊酸酯化物化合物A，该化合物由5‑氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化组成，具有较好的稳定性及渗透性，可应用于医药和农药领域。[0004][0005]其合成路线如下式，将5‑氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化而成，主要采用浓硫酸缩合，或者氯化亚砜等试剂采用常规方式进行酯化而成。[0006][0007]由于反应温度较高，反应调节较恶劣，以上合成方式，存在杂质较多难以纯化，化合物收率较低等问题。而该化合物成盐酸盐以后，还存在常规方法结晶，存在颗粒较大，难以粉碎的问题。发明内容[0008]针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，能高收率、底杂质的得到了化合物A，解决化合物A成盐酸盐后颗粒较大，难以粉碎的问题。[0009]为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：3CN113651708A说明书2/3页[0010]一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备方法，包括步骤为：[0011]低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5‑氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4‑二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温