一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113717100A(43)申请公布日2021.11.30(21)申请号202111180624.2(22)申请日2021.10.11(71)申请人郑州工业应用技术学院地址451100河南省郑州市新郑市高新技术开发区学院路16号(72)发明人颜国华高鹏马霄王丽君崔美英(74)专利代理机构郑州亦鼎知识产权代理事务所(普通合伙)41188代理人张夏谦(51)Int.Cl.C07D215/38(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法(57)摘要本发明涉及一种培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，该方法以式2化合物为起始原料，经还原、氧化、与4‑芳基氨基硫脲类衍生物缩合、取代等步骤得到式1培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物。本发明提供了一种新的培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物制备方法，该方法的反应条件温和、合成方法经济，并且产品收率高适合商业化生产。CN113717100ACN113717100A权利要求书1/1页1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，(1)式2化合物经还原得到式3化合物，式3化合物氧化得到式4化合物，(2)式4化合物经与式5化合物反应得到式6化合物，(3)式6化合物经与式7化合物反应得到式1化合物，其中，Ar选自苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环，R选自C1‑C6烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所用的还原剂是硼烷二甲硫醚络合物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所用的氧化剂是氯铬酸吡啶盐。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自甲基、乙基或异丙基。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)还原反应溶剂选自四氢呋喃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)还原反应温度选自0‑20℃。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)还原反应不经过后处理，直接加入氧化剂进行氧化反应。2CN113717100A说明书1/4页一种培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法。背景技术[0002]新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C‑3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C‑3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。[0003]本机构发现了一系列培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物并进行了持续研究，如下述式1化合物：[0004]之前的合成路线制备成本高，急需开发一种新的合成方法。发明内容[0005]本发明提供了一种式1化合物培氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物合成方法，具体包括以下步骤：[0006](1)式2化合物经还原得到式3化合物，式3化合物氧化得到式4化合物，[0007]3CN113717100A说明书2/4页[0008](2)式4化合物经与式5化合物反应得到式6化合物，[0009][0010](3)式6化合物经与式7化合物反应得到式1化合物，[0011][0012]其中，Ar选自苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环，R选自C1‑C6烷基。[0013]优选的，R选自甲基、乙基或异丙基。[0014]优选的，步骤(1)所用的还原剂是硼烷二甲硫醚络合物；还原剂的用量可为式2化合物摩尔量的1.0‑1.1倍，优选1.05倍。[0015]优选的，步骤(1)所用的氧化剂是氯铬酸吡啶盐；氧化剂的用量可为式2化合物摩尔量的1.2‑1.3倍，优选1.25倍。[0016]优选的，步骤(1)还原反应所用的反应溶剂选自四氢呋喃，反应温度选自0‑20℃。[0017]优选的，步骤(1)还原反应不经过后处理，直接加入氧化剂进行氧化反应。[0018]式5化合物4‑芳