芦氟沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106699779A(43)申请公布日2017.05.24(21)申请号201611214560.2(22)申请日2016.12.26(71)申请人郑州工业应用技术学院地址451150河南省郑州市新郑市新郑高新技术开发区(72)发明人蔡元元李书平李阳杰胡国强刘秋伟(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新(51)Int.Cl.C07D513/06(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/02(2006.01)权利要求书3页说明书13页(54)发明名称芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用，具有如下式I的结构通式：式I中，Ar为苯基、取代苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。本发明所述芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类类衍生物，实现了三环氟喹诺酮骨架、亚胺席夫碱及硫脲等三种优势药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。CN106699779ACN106699779A权利要求书1/3页1.芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具有如下式(I)的结构通式：式I中，Ar为苯基、取代苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。2.根据权利要求1所述的芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：2CN106699779A权利要求书2/3页3.根据权利要求1或2所述的芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：(1)以式(II)所示的芦氟沙星为原料，经肼解反应制得式(III)所示的芦氟沙星酰肼；(2)将式(III)所示的芦氟沙星酰肼进行酰肼基的氧化反应，经后处理可得式(IV)所示3CN106699779A权利要求书3/3页的芦氟沙星醛；(3)将式(IV)所示的芦氟沙星醛与式(VIII)所示的4-芳基氨基硫脲类进行醛胺缩合反应，经后处理得式(I)所示的芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物；4.根据权利要求3所述的芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中进行酰肼基的氧化反应的方法如下：式(III)所示的芦氟沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和氨水的混合溶剂中常温反应；其中，式(III)所示的芦氟沙星酰肼与铁氰化钾的摩尔比为1：3.0～5.0。5.根据权利要求3所述的芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，式(VIII)所示的4-芳基氨基硫脲类的制备方法如下：(a)将式(V)所示的芳香胺类与二硫化碳缩合反应得式(VI)所示的芳氨基二硫代甲酸铵；(b)式(VI)所示的芳氨基二硫代甲酸铵与氯乙酸钠缩合反应得式(VII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐；(c)式(VII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐与水合肼发生取代反应，得式(VIII)所示的4-芳基氨基硫脲类；6.权利要求1或2所述芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。7.根据权利要求6所述芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病的药物。4CN106699779A说明书1/13页芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，同时还涉及芦氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。背景技术[0002]新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲或取代的氨基硫脲缩合，进而实现喹啉与缩氨基硫脲药效团的拼合，以期达到不同药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物，将对抗肿瘤药物