一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735728A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202111090729.9(22)申请日2021.09.17(71)申请人苏州敬业医药化工有限公司地址215000江苏省苏州市高新区金枫路三联街88号(72)发明人沈建伟(74)专利代理机构苏州曼博专利代理事务所(普通合伙)32436代理人宋俊华(51)Int.Cl.C07C229/24(2006.01)C07C227/18(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：第一步：丙二酸二乙酯在乙酸中，用亚硝酸水溶液亚硝化得肟基丙二酸二乙酯；第二步：肟基丙二酸二乙酯在醇类溶剂中用含镍三元催化剂进行催化加氢反应得氨基丙二酸二乙酯；第三步：氢化液滤除催化剂后，冷却下用氯化氢乙醇成盐，脱溶后用丙酮析晶得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。本发明方法具有反应条件更加温和安全、操作简便、收率高、成本低、质量好等特点，具备广阔的应用前景。并且，本发明方法所用氢化技术既避免了锌粉还原产生的废渣，废酸等，又避免了钯炭催化剂价格昂贵，易中毒失活的缺点。CN113735728ACN113735728A权利要求书1/1页1.一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：丙二酸二乙酯在乙酸中，用亚硝酸水溶液亚硝化得肟基丙二酸二乙酯；第二步：肟基丙二酸二乙酯在醇类溶剂中用含镍三元催化剂进行催化加氢反应得氨基丙二酸二乙酯；第三步：氢化液滤除催化剂后，冷却下用氯化氢乙醇成盐，脱溶后用丙酮析晶得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。2.根据权利要求1所述的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述含镍三元催化剂为铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴或铝镍钼。3.根据权利要求1所述的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述肟基丙二酸二乙酯与溶剂比例为1:2～10。4.根据权利要求1所述的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述肟基丙二酸二乙酯和含镍三元催化剂的质量比为1:0.02～0.1。5.根据权利要求1所述的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述催化加氢反应的氢气压力控制在0.5～3.0Mpa。6.根据权利要求1所述的氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：第一步：将丙二酸二乙酯、乙酸乙酯和冰乙酸混合，搅拌，冷却，于0‑10℃滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后于15‑25℃保温20小时，静置分层，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，减压蒸去乙酸乙酯，得肟基丙二酸二乙酯；第二步：向反应容器中加入肟基丙二酸二乙酯和醇类溶剂，再加入含镍三元催化剂，系统氮气置换，在氢气压力0.5‑3.0MPa，系统温度在30‑60℃的条件下反应6小时，反应完毕后，泄压，过滤回收催化剂；第三步：氢化滤液搅拌下，冷却至5‑10℃，滴加稍过量的氯化氢乙醇，滴加完毕后搅拌1小时，减压蒸去溶剂，残余物加入丙酮，搅拌，冷却结晶，于0‑5℃过滤，丙酮洗涤，干燥，得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。2CN113735728A说明书1/5页一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法。背景技术[0002]氨基丙二酸二乙酯盐酸盐可用作医药中间体，用于合成嘧啶类杂环化合物，也用于合成流感药法匹拉韦的中间体。[0003]中文名称:氨基丙二酸二乙酯盐酸盐英文名称:Diethylaminomalonatehydrochloride中文别名:2‑氨基丙二酸二乙酯盐酸盐;二乙基氨基马来酸酯;氨基马来酸二乙酯.盐酸盐;氨基丙基二酸二乙酯盐酸盐结构式:分子式：C7H14NO4.HCl分子量：211.64外观：白色或类白色结晶性粉末，易溶于水。[0004]熔点：165℃‑166℃密度：1.129g/cm3闪点：52.3ºC氨基丙二酸二乙酯盐酸盐,主要有以下合成方法：1.JournalofOrganicChemistry,1992,vol.57,#18,p.4820‑4828；该法将固体氢氧化钠溶于冰乙酸中，加入丙二酸二乙酯冰乙酸溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，室温搅拌过夜，混合物用乙醚萃取，萃取液先用水洗涤，然后用5%碳酸氢钠溶液洗涤至水溶液呈现碱性，硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到肟基丙二酸二乙酯，收率92%。浅黄色油。该法操作烦琐，使用危险的乙醚，不适于工业化生产。[0005]2.JournalofHeterocyclicChemistry,1987,vol.24,#6,p.1573‑1579；该法以丙二酸二乙酯为原料，加入冰