托匹司他的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115572747A(43)申请公布日2023.01.06(21)申请号202211170502.X(22)申请日2022.09.23(71)申请人湖南一格制药有限公司地址411104湖南省湘潭市雨湖区北二环路1689号(72)发明人刘卫国赵晓娅杨毅钢黎鸠鸠(74)专利代理机构长沙智嵘专利代理事务所(普通合伙)43211专利代理师刘宏(51)Int.Cl.C12P17/12(2006.01)C07D401/14(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称托匹司他的制备方法(57)摘要本发明公开了一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：S1、以4‑氰基吡啶为起始物料在氯过氧化物酶的作用下，以次氯酸钠为氯源，制得2‑氯‑4‑氰基吡啶；S2、将2‑氯‑4‑氰基吡啶与异烟酰肼，在甲醇钠作碱下，制得氯代三氮唑化合物；S3、将氯代三氮唑化合物在异丙基氯化镁存在下，与二甲基丙二腈反应，制得托匹司他。本发明提供的托匹司他的制备方法不需要使用剧毒的化学试剂，而是采用酶催化工艺，反应条件温和，反应选择性好，总收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操作性强，易于工业化。CN115572747ACN115572747A权利要求书1/1页1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、以4‑氰基吡啶为起始物料在氯过氧化物酶的作用下，以次氯酸钠为氯源，制得2‑氯‑4‑氰基吡啶；S2、将2‑氯‑4‑氰基吡啶与异烟酰肼，在甲醇钠作碱下，制得氯代三氮唑化合物；S3、将氯代三氮唑化合物在异丙基氯化镁存在下，与二甲基丙二腈反应，制得托匹司他；其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应溶剂为磷酸氢二钠；和/或反应温度为0～40℃；反应时间为5～48h。3.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，化合物4‑氰基吡啶与氯过氧化物酶的重量比为(5～25)：1。4.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，4‑氰基吡啶与次氯酸钠的摩尔比为1：(1～15)。5.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，反应溶剂为甲醇；和/或反应温度为20～80℃；反应时间为4～30h。6.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，2‑氯‑4‑氰基吡啶与异烟酰肼的摩尔比为1：(0.8～2)。7.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，2‑氯‑4‑氰基吡啶与甲醇钠的摩尔比为(10～100)：1。8.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，反应溶剂为四氢呋喃；和/或反应温度为‑10～40℃；反应时间为0.5～8h。9.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，氯代三氮唑化合物与异丙基氯化镁的摩尔比为1：(0.8～3.0)。10.根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，氯代三氮唑化合物与二甲基丙二腈的摩尔比为1：(0.8～3.0)。2CN115572747A说明书1/6页托匹司他的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。背景技术[0002]托匹司他(Topiroxostat，1)，化学名为5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑，是由日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代抗高尿血酸和痛风的药物，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制尿酸的生成，于2013年9月在日本上市。相对于目前临床应用的抗痛风症药物秋水仙碱、非甾体类抗炎药等，托匹司他具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。[0003][0004]目前，托匹司他现有的合成路线主要有以下几种：[0005]日本富士药品株式会社在中国申请的专利CN1561340,最早公开了托匹司他的合成路线：[0006][0007]该路线是先将异烟酸‑N‑氧化物与缩合剂2‑乙氧基‑1‑乙氧碳酰基‑1，2‑二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再与甲醇反应，经柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物；第二步，异烟酸甲酯‑氮氧化物与三甲基硅氰反应，经柱层析得到2‑氰基异烟酸甲酯；第三步，再与水合肼反应得到2‑氰基异烟肼；最后再与4‑氰基吡啶反应较长的时间才能得到目标化合物托匹司他。该工艺路线反应时间长，需要使用柱层析进行产物纯化，尤其在第三步合成中，不可避免的生成较多的副产物A，难以工业化，且氰基化反应用到了昂贵、剧毒的三甲基硅氰，操作危险系数高，环保压力大。[0008]日本富士药品株式会社在上述路线的基础上，又通过专